《王鸿利DI》PPT课件.ppt

弥散性血管内凝血的研究进展 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所王鸿利 BioinformaticsI MolecularGenetics 2 一 DIC的新概念DIC的传统概念 Muller Berghdus 1995 指出 DIC为一种获得性综合征 特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成 从而引起继发性纤溶 DIC是一种凝血 纤溶失调的获得性临床血栓 出血综合征 BioinformaticsI MolecularGenetics 3 DIC的新概念 ISTH SSC 2001 提出 弥散性血管内凝血 disseminatedintravascularcoagulation DIC 是由不同病因所致丧失局限性的血管内凝血为特征的继发性综合征 特点是微血管体系损伤 导致多器官功能障碍综合征 MODS 不强调纤溶激活是DIC的必备条件 BioinformaticsI MolecularGenetics 4 DIC新老概念的不同点 由于DIC时 纤溶属继发性 并且由于体内存在纤溶抑制物 大多数DIC初始阶段并无纤溶表现 所以新的概念不强调纤溶作为DIC的必备条件 由于大多数情况为微血栓与出血两者并存 故新概念不强调DIC是获得性出血综合征 由于DIC是微血管体系被损伤 故新概念强调DIC的病变主要累及微血管体系 BioinformaticsI MolecularGenetics 5 微血管体系 是一个独立的功能体系 由血液和血管组成 后者包括内皮细胞与单核 巨噬细胞 生理情况下 微血管体系是一血管内外的传递器官 可维持内环境体液的相对稳定和有抗血栓作用 二 发病机制的新观念 一 微血管体系的损伤 BioinformaticsI MolecularGenetics 6 小动脉结构 BioinformaticsI MolecularGenetics 7 微循环的组成及血流通路 BioinformaticsI MolecularGenetics 8 调控 小动脉 小静脉和微循环的结构和调控 BioinformaticsI MolecularGenetics 9 抑制过程激活过程 内皮细胞功能 BioinformaticsI MolecularGenetics 10 内皮细胞的抗血栓功能调控因素 BioinformaticsI MolecularGenetics 11 内皮细胞的促血栓功能调控因素 BioinformaticsI MolecularGenetics 12 低血压内毒素烧伤血管炎血管病 细胞因子对组织因子的调节 组织因子 组织细胞或休克 低血压低氧酸中毒创伤癌肿产科 内毒素G 菌感染抗原 抗体复合物抗原 血管内皮细胞 中性粒细胞 TNFIL 1 IL 1 IL 6IL 8MCP 1 TGF IL 4IL 10IL 13 单核巨噬细胞 二 细胞因子与凝血 纤溶的关系 BioinformaticsI MolecularGenetics 13 细胞因子对纤溶系统的调节 纤溶酶原 纤溶酶 FPDs 2 抗纤溶酶TAFI F a TNF 淋巴毒 IL 1 IL 2 IL 4 u PA PAI 1 t PA 内皮细胞 TNFIL 1IL 2TGF 淋巴毒 BioinformaticsI MolecularGenetics 14 血液凝固与细胞因子的关系增加细胞因子水平 IL 1 IL 8 IL 6 MCP 1 E 选择素 TNF IL 1 IL 6 IL 12 IL 2可以促进凝血 APC PS抑制单核 巨噬细胞分泌IL 8 IL 6 TNF IL 1 TNF IL 1可降低TM活性 EPCR IL 1降低PC表达 纤溶系统 PAI 1可以抑制单核 巨噬细胞分泌TNF u PA也影响TNF INF BioinformaticsI MolecularGenetics 15 转化激活抑制抗凝血酶抑制位点 纤维蛋白肽A B Ca2 fibrin a 可溶性纤维蛋白单体 FM Fbg TM a 蛋白C 活化蛋白 蛋白S 凝血酶 Va a 组织因子途径抑制物 a 凝血酶原 蛋白C抑制物 a 组织因子 Ca2 a a a 凝血和抗凝机制 三 组织因子在DIC发病中的作用 BioinformaticsI MolecularGenetics 16 三 组织因子在DIC发病中的作用 BioinformaticsI MolecularGenetics 17 四 多器官功能障碍综合征 概念 多器官功能障碍综合征 multipleorgandysfunctionsyndrome MODS 是指在严重感染 休克 烧伤 创伤及急性胰腺炎后 在短期内同时 相继出现两个或两个以上重要器官功能障碍的临床综合征 BioinformaticsI MolecularGenetics 18 DIC和MODS的关系DIC与MODS的病因同源 如感染 组织损伤 缺血与缺氧 病理产科等 DIC与MODS的发病机制同一 如细胞因子的作用 血管内皮细胞损伤 补体过量活化等 BioinformaticsI MolecularGenetics 19 DIC和MODS的关系许多人提出 DIC是MODS发病的重要环节 促进因素 或MODS是DIC的诱因 终末结果 Gando提出SIRS是DIC的常规病因 在35例SIRS中 DIC发生率82 9 29 35 病死率为62 9 22 35 损伤 感染 应激反应 SIRS MODS DIC BioinformaticsI MolecularGenetics 20 MODS的发病机制尚未阐明 大致与下列机制相关 1 炎症反应感染创伤缺血缺O2损伤细胞血管活性胺类内源性炎症介质释放蛋白质 5 HT 组胺 TNF IL IL 6 血管活性肽类酶类酸性胺类 激肽 纤维蛋白肽 组织蛋白酶 血浆蛋白酶 PC PAF 组织损伤MODS BioinformaticsI MolecularGenetics 21 2 活性氧 自由基活性氧自由基过氧化氢单线态O2超氧化物阳离子羟自由基 H2O2 O2 O2 OH 损伤细胞MODS BioinformaticsI MolecularGenetics 22 3 肠道内细菌 毒血症G 菌代谢 死亡G 菌抗生素治疗肠道菌内毒素肠道壁进入血液毒血症多器官损害 功能障碍MODS 生产 放释 BioinformaticsI MolecularGenetics 23 4 细胞膜花生四烯酸 AA 缺血 缺O2 再灌注Ca2 细胞内磷脂酶A2花生四烯酸代谢 PGG2 PGH2 多种活性介质 PGI2 TXA2 损伤细胞MODS BioinformaticsI MolecularGenetics 24 DIC发病机制 致病原因 血管内凝血 血小板及凝血因子被消耗 微循环血栓血栓形成循环障碍 感染 酸中毒自身免疫病 血管损伤 血小板激活 内源途径 代偿过度 高凝状态 血栓 创伤 手术 产科 肿瘤 溶血 组织因子 外源途径 失代偿 低凝状态 出血 MODS SIRS 炎症反应 凝血激活 代偿 BioinformaticsI MolecularGenetics 25 二 诊断的新方法 有引起DIC的基础疾病有DIC临床表现实验诊断肝素治疗有效 BioinformaticsI MolecularGenetics 26 一 有引起DIC的基础疾病存在 BioinformaticsI MolecularGenetics 27 二 有DIC的临床表现 BioinformaticsI MolecularGenetics 28 二 有DIC的临床表现 BioinformaticsI MolecularGenetics 29 实验室检查是诊断DIC的必备条件 可分为常用实验指标和分子标志物指标两类 三 实验诊断 BioinformaticsI MolecularGenetics 30 1 DIC常用实验指标的评价 BioinformaticsI MolecularGenetics 31 2 DIC常用实验指标联合分析 BioinformaticsI MolecularGenetics 32 3 DIC的分子标志物指标分析 DIC前期 pre DIC 或代偿性非显性DIC的诊断非常重要 须选用凝血 纤溶和内皮细胞损伤标志物作为敏感的诊断指标 但这些试验的敏感性 特异性和诊断有效性尚缺乏统计 常用指标 可溶性纤维蛋白单体复合物 SFMC 凝血酶 抗凝血酶复合物 TAT 纤溶酶 抗纤溶酶复合物 PAP 凝血酶激活的纤溶抑制物 TAFI 血栓前体蛋白 TpP t PA PAI复合物 APC PCI D 二聚体 DD 纤维蛋白 原 降解产物以及可溶性血栓调节蛋白 STM 等 BioinformaticsI MolecularGenetics 33 PLT Fg FDP DD和AT应作为诊断DIC基本实验 FDP和DD是快速诊断DIC的特异指标 AT A是诊断DIC的一项敏感指标 相对于凝血酶原时间 活化部分凝血活酶时间 纤维蛋白原具有更高的敏感性 同时对DIC治疗的监测有较高的参考价值 分子标志物检测对诊断代偿性 非显性 DIC具有重要价值 BioinformaticsI MolecularGenetics 34 4 DIC的积分诊断标准 ISTH SSC DIC专业委员会DIC分期 代偿期 失代偿期和发展期DIC分类 非显性和显性 DIC的临床分期 分类 DIC专业委员会建议DIC的诊断标准用积分表示 BioinformaticsI MolecularGenetics 35 显性 over DIC 指止血功能处于失代偿状态 可控型显性DIC 指微血管体系调节功能的抑制为暂时性 当病因消除时 调节功能的抑制可以恢复 非控制显性DIC 指微血管体系调节功能的抑制严重 且调节网络降解或破坏 如败血症 严重创伤 手术 恶性肿瘤等 非显性 non over DIC 指止血功能处于代偿状态 BioinformaticsI MolecularGenetics 36 DIC的积分诊断标准 BioinformaticsI MolecularGenetics 37 四 肝素治疗有效 肝素治疗有效是诊断DIC的一项指标 BioinformaticsI MolecularGenetics 38 四 治疗的新措施 一 消除引起DIC的基础疾病是根治DIC和防止发生DIC的根本措施 脓毒症 严重感染产科意外创伤 手术严重肝病器官毁坏血管病变恶性肿瘤严重中毒 免疫反应 BioinformaticsI MolecularGenetics 39 二 抗凝药的应用1 肝素应用原则 低分子量肝素 LMWH 用于非显性 代偿性DIC 或凝血酶尚未大量生成的DIC 抗F a作用强 生物利用度大 半衰期长 出血倾向小 安全度较大 标准肝素 uFH 用于显性 失代偿性DIC 或凝血酶已大量生成的DIC 抗凝血酶的作用强 生效作用快 半衰期短 主张使用小剂量 BioinformaticsI MolecularGenetics 40 2 肝素的监测LMWH的监测 选用抗活化因子Xa试验 AFXa 预防DIC AFXa达到0 2 0 4IU ml治疗DIC AFXa达到0 4 0 7IU mluFH的监测 选用肝素浓度测定预防DIC 使其浓度达维持在0 2 0 3IU ml治疗DIC 使其浓度达维持在0 3 0 4IU ml BioinformaticsI MolecularGenetics 41 目前使用者主要为基因重组水蛭素 r Hirudin 本制剂为强力凝血酶抑制剂 其作用不依赖AT 抗原性弱 少有过敏反应 不与血小板结合 极少导致血小板减少 生物学稳定性好 不受体内其他因素影响 以原型从肾脏排出 毒性低等是其优点 水蛭素主要用于急性DIC 特别是其早期 或用于血栓形成为主型之DIC患者用法 0 005mg kg h 持续静脉滴注 疗程4 8日 3 水蛭素 BioinformaticsI MolecularGenetics 42 4 其他抗凝新药 1 DX90650 为特异性因子 a抑制物 动物试验表明 对内毒素诱发DIC有防治作用 参考剂量 10 100 g kg口服 每日2 3次 2 单磷酸磷脂A monophosphoryllipidA MLA 动物实验表明 MLA可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度 参考剂量5mg kg 静脉滴注每日1 2次 3 Nafamestatmesilate NM 人工合成之蛋白酶抑制剂 主要作用于外凝系统 降低TF a活性介导因子 a活化 BioinformaticsI MolecularGenetics 43 新鲜冰冻血浆 freshfrozenplasma FFP 是用ACD和CPD抗凝采用 于6小时内将血浆分出并迅速在 30 以下冰冻和保存的血浆 它含所有的凝血因子以及抗凝血酶 AT 是补充多种凝血因子减少的首选制剂 冷沉淀为FFP在1 5 条件下形成的白色沉淀物 主要含因子 因子 vWF和纤维蛋白原 1 新鲜血浆 新鲜冷冻血浆和冷沉淀的应用 三 血浆蛋白制品的应用 BioinformaticsI MolecularGenetics 44 2 血小板 纤维蛋白原浓缩剂 rF a制剂的应用DIC伴发出血及血小板 50 109 L 可输注血小板 要同时应用肝素 当纤维蛋白原 0 8g L时可考虑输入 1次2 4g 当血浆纤维蛋白原 0 8g L时 即可达到止血水平 应配合肝素使用 在输入4 6h后应测量纤维蛋白原的含量 以确定输注效果 若纤维蛋白原水平在输入后迅速减少 则应增加肝素的用量 对于癌症或转移瘤患者并发DIC出血 传统的治疗方法很难控制时 目前临床多采用重组因子 a 对DIC的出血有明显的治疗效果 BioinformaticsI MolecularGenetics 45 3 抗凝血酶制剂的应用肝素治疗同时 需补充AT制品 使血浆AT水平升至80 120 AT制品可降低细胞因子 TNF ILs 抑制白细胞损伤内皮细胞 器官病理变化减轻 预防DIC的发生 发展 实验动物存活率增高 BioinformaticsI MolecularGenetics 46 4 活化蛋白C APC 制剂的应用对内毒素致DIC效果佳rhAPC以6mg d 96h持续静脉滴注需