抗帕金森病药和治疗老痴呆症药

第二十章 治疗神经退行性疾病药,Memo: 中枢Ach的功能主要与觉醒（上行激活第）、学习、记忆、运动控制有关。M受体激动药可使EEG出现觉醒波而M阻断剂可取消之。破坏基底前脑复合体的胆碱能神经元可引起动物学习、记忆能力下降。毒扁豆碱可明显改善动物学习与记忆功能，而东茛菪碱可产生近期记忆遗忘。纹状体则在控制运动中起重要作用。胆碱能神经功能过强出现帕金森，相反出现舞蹈病症状。前者用M阻断剂后者用M激动剂治疗。,第一节 抗帕金森病药 Antiparkinsonism drugs,帕金森病(Parkinsons disease, PD) 又称震颤麻痹， 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。 多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,静止性震颤肌紧张强直运动障碍、姿势反射受损（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。,主要症状：,MEMO新近提出氧化应激-自由基学说，认为DA在代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成 O-2和OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。,发病机制,1. 多巴胺（DA）学说,黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质-纹状体束作用于纹状体，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用；尾核中的胆碱能神经元发挥兴奋作用。,帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱，产生帕金森病的张力增高的症状。,抗帕金森病药,DA在代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成 .O2- 和 .OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。帕金森综合征 老年性血管硬化、病毒性脑炎、CO中毒、脑外伤及抗精神病药可引起类似帕金森病的症状。,2. 氧化应激-自由基学说,帕金森病治疗药分类,增强多巴胺能神经药物： 左旋多巴 (L-Dopa) 卡比多巴(Carbidopa) 溴隐亭(Bromocriptin) 金刚烷胺(Amantadine)抗胆碱药 苯海索（Trihexyphenidyl, 安坦）,吸收 口服易吸收 吸收减少因素：,胃排空减慢胃pH偏低高蛋白食物抗胆碱药,代谢 肝脏 ，经多巴脱羧酶代谢为DA。1%进入中枢而发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高作用。排泄 肾脏,【药动学】,一、拟多巴胺药,左旋多巴 levodopa（L-dopa）,【作用与用途】,1. 抗帕金森病, 起效慢，药后23周体症改善，最大疗效16个月。 对其他原因引起的帕金森综合征有效。对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。,特点 轻症较好，重症较差 治疗效果与残存神经元数量有关即与黑质纹状体病损程度有关。 肌肉僵直、运动困难好，震颤差,伪递质学说 左旋多巴 进入脑内，可合成NA，恢复中枢功能。不能改善肝功能。,2. 治疗肝昏迷,肝功能障碍时，苯乙胺和酪胺在脑组织经羟化酶分别生成苯乙醇和羟基乙醇胺(蟑胺)（伪递质）取代正常递质NA，妨碍神经功能。,【不良反应】,80%与兴奋CTZ触发区的D2受体有关。饭后服或剂量递增减速可减轻症状。,体位性低血压、心律失常、,兴奋，焦虑等，与DA作用于大脑边缘叶有关，减量或换药,老年人出现头面部多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症； 开关现象：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。,胃肠道反应 心血管反应 精神症状长期用药,药物相互作用,1. VB6 多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为DA，使疗效降低，外周副作用增强。禁与VB6合用。2. 利舍平 耗竭黑质纹状体中DA，降低疗效，不宜合用。3. 抗精神病药物 阻断中枢DA 受体，降低疗效，并引起帕金森综合征。,作用： 是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。 抑制多巴在外周转化为DA。 与左旋多巴合用，提高脑内DA的浓度，减少左旋多巴的用量。 应用： 常制成复方制剂心宁美。,卡比多巴 carbidopa （甲基多巴肼）,1. 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。 与左旋 多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。 2 . 机理： 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA 抑制DA的再摄取 直接激动D受体 3. 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。 4. 抗病毒作用 抗甲型流感病毒,金刚烷胺 amantadine,D受体激动剂， 激动黑质纹状体通路的D受体。 用于： 1. 帕金森病 疗效与左旋多巴相似 2. 回乳，催乳素分泌过多症 抑制催乳素分泌 3. 肢端肥大症 抑制生长素分泌,溴隐亭 bromocriptine,二、中枢性抗胆碱药,阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴。主要适用于： (1) 轻症患者； (2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者； (3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。 (4)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；,特点： 作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺 对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差 对抗精神病药所致的帕金森综合征有效 用于轻症患者 不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、 尿潴留等。,苯海索 trihexyphenidyl（安坦，Artane）,第二节 治疗老年性痴呆药,老年性痴呆 大约有 70%为阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）， AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。主要病理特征 大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结 后期主要为中枢一些部位胆碱能功能不足。,治疗药物,一、胆碱酯酶抑制药： -多奈哌齐、加兰他敏二、NMDA受体的非竞争性拮抗药 -美金刚：减少谷氨酸毒性。三、 M1受体激动剂： -占诺美林四、大脑功能恢复药： 促进脑代谢、扩张脑血管改善微循环： 如脑复康,谷氨酸受体可分为离子型和代谢型两类。离子型受体可进一步分为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和非NMDA受体(