HIT治疗进展

肝素引起的血小板减少症（HIT）治疗进展,中国医学科学院血液学研究所李家增,HIT/HITTS,HIT定义HIT(HepaeinInduced Thrombocytopenia)是一种免疫介导的疾病,临床表现为使用肝素后血小板数量的减少 ，有明显地致残率和致死率使用肝素的患者HIT确诊率为1.5% - 3%以肝素治疗为主的住院患者发病率超过50%。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT相关名词,肝素引起的血小板减少 (HIT) 也称为 II 型HIT, 白色血块症候群和肝素并发的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopenia HAT)肝素”引起”血小板减少已有肯定的证据(即可以检测出依赖肝素的抗体)非免疫性肝素并发的血小板减少 (非免疫性HAT) 也称为 I 型HIT, HAT没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能引起血小板减少,HIT发生的相关因素,与肝素来源相关牛肺: 1.9% to 30.8%*猪小肠: 1.3% to 8%*全剂量肝素注射 : 0% to 30%*瞻望性研究 (P) 及文献回顾 (R)(R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4%(P) Warkentin et al, 1995: 2.7%(R) Schmitt, 1993; Schulman, 1997: 1.1% to 2.,美国HIT发生率,每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT临床分型,I型：早期 (4天以内) 血小板计数轻度下降 (罕见 50%)，通常血小板计数在50 80109 /L之间。由免疫反应引起（典型的抗体是IgG）不受给药剂量及途径的影响，有皮损很少出现出血 有可能导致危及生命的血栓综合症（HITTS）,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT和非免疫性HAT的区别,肝素诱导的血小板减少及血栓症（HITTS）,HITTS（Heparin Induced Thrombocytopenia throbosis Syndrome)主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成，据报道死亡率加上主要致残率达25%-37%常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等,Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Thromb Haemost 1993;70:554-61,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,肝素与PF4形成复合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,肝素/PF4与IgG抗体形成复合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,肝素/PF4/IgG激活血小板,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,HITTS血小板激活路径,氨基葡萄糖/PF4进一步损伤血管内皮,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,血栓形成,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,对凝血系统的影响,肝素与 PF4 结合可中和肝素的抗凝作用由肝素, PF4, 和IgG 组成的免疫复合物与血小板 Fc 受体结合引起强烈的血小板活化导致凝血酶生成增加,疑诊为 HIT的临床特点,血小板快速下降可能是HIT,尤其是患者在3个月前用过肝素在应用肝素后5天血小板计数下降 50%, 但是血小板计数 150 x 109/L, 也应考虑是否为 HIT,疑诊 HIT的特别的临床条件,轻度到中度的血小板减少常并发血栓形成肾上腺出血性坏死 (肾上腺静脉血栓所致)华法林引起的静脉性肢体坏疽在静脉推注肝素后5到30分钟开始发热,寒战,面红或瞬时遗忘症即使不出现血小板减少,也可发生HIT抗体伴发的肝素引起的皮肤损害,HIT并发的临床症候群,静脉血栓栓塞动脉血栓形成在肝素注射处皮肤损害急性血小板活化症候群,静脉推注肝素引起的急性全身性反应,对肝素敏感的患者可在5-30分钟内出现下列反应:发热,寒战心动过速,高血压面红,头痛胸痛,呼吸困难恶心,呕吐,大量腹泻突然”过敏性样的”死亡瞬时的大脑遗忘症,HIT的危险性,I型静脉给予高剂量肝素II型肝素剂量改变普通肝素 LMWH牛源性 猪源性手术 保守治疗患者,N Engl J Med 1995;332:1330-5,发病率和死亡率,HIT死亡率高 (约18%)5% 的患者需截肢即使有严重的血小板减少,大出血或青紫斑也罕见合理的治疗可减少发病率和死亡率,HIT常用试验,试验 优点缺点 PAA快速,简单 敏感性低,不适于多数标本试验SRA敏感性90% 洗过的血小板 (有技术要求), 需放 射标记材料 14CHIPA快速,敏感性 90%洗过的血小板 ELISA敏感性高,昂贵, 对临床的HIT特异性低检测 IgA 和IgM,Thromb Haemost 1998;79:1-7,抗原分析,用比色吸收法测抗肝素 /PF4 复合物抗体(HIT的主要抗原) 已研制成二种 ELISA 方法StagoGTI费用太高限制了应用,HIT的治疗,HIT的血栓形成危险性高,预防血栓形成是治疗的目的HIT患者禁用肝素停用肝素-肝素的所有来源必须排除由于下列情况,许多患者需要用其他的抗凝药治疗原有的临床问题HIT 引起的血栓形成,基于病理生理和临床观察的治疗目的,阻断免疫反应 - 停用肝素抑制凝血酶生成 -治疗已有的血栓 -预防新的血栓形成,凝血酶结合位点,直接凝血酶抑制剂,直接凝血酶抑制剂禁忌症:过敏急性出血近期的大血管穿刺或器官活检近期的脑血管意外,脑部手术或其他脑脊髓手术严重的难以控制的高血压,阿加曲班,argatroban,凝血酶,阿加曲班被指定为用于HIT患者预防或治疗血栓形成的抗凝药,Update 10/00,,33,阿加曲班 (诺保思泰),一种合成的小分子非多肽物直接的凝血酶抑制剂 2000年6月30日获美国FDA 批准有和Lepirudin相同大治疗效果 半衰期短 ( 1小时)与HIT抗体无交叉反应有力的抗凝血酶活性主要由肝脏代谢,需要调整剂量即使严重肾衰也正常排泄,阿加曲班对血小板计数的影响,493,-309,50403020100-10-20-30,对照组(N=128),观察组(N=404),Lewis et al Circulation 2001 impress,第三天的血小板变化,109/L,meanSE,阿加曲班对抗凝作用的影响,10080604020100,Lewis et al Circulation 2001 impress,应用阿加曲班后的时间(小时)观察组N=250-536,0 12 24 36 48 60 72,平均APTT秒,HITTS患者应用阿加曲班的结果,0.20,Lewis et al Circulation 2001 impress,观察天数,0 10 20 30 40,无事件比率,阿加曲班,N=144,对照组,46,P=0.014 Hazard ratio=0.57,95% CI=0.36-0.90,在有HIT危险的患者中行PCI时阿加曲班剂量指南,开始的剂量350g/kg推注35分钟（在PCI开始前15分钟）保持输注25g/kg/分钟在滴注后10分钟测ACT在10-15分钟可达治疗所需ACT值剂量调整若ACT450秒将输注剂量减到15g/kg/分钟再调整剂量10分钟后测ACT以证实达到治疗范围,HIT/HITTS中阿加曲班效果概要,无并发症的抗凝治疗明显改善死亡、截肢或新血栓形成的综合临床效果大出血发生率与历史性对照相似无临床意义的药物相互作用,HIT患者或有HIT危险的患者进行PCI时应用阿加曲班概要,无并发症的抗凝治疗可以达到满意的手术结果和快速的手术成功可以达到PCI所需的足够的抗凝作用迅速达到靶向ACT（一般在第一次推注后10分钟达到）并在PCI过程中保持反复用药耐受性好大出血和严重的不良发应少见无颅内出血的报道,HIT的出血,20151050,HAT-2Lepirudin研究,Lewis et al Circulation 2001 impress,大出血率%,17,6.9,13.4,ARG-911阿加曲班研究,HAT-1Lepirudin研究,Lepirudin (Refludan),直接的凝血酶抑制剂由水蛭素抗凝部分重组静脉推注迅速抗凝半衰期短 (1.3 小时)肾衰竭为禁忌症抗凝效果用 aPTT 易于监测(靶向范围是正常值的 1.5-3.0 倍),Blood 1996;88(suppl):281,Lepirudin (Refludan),被美国FDA批准用于HIT的直接凝血酶抑制剂德国试用了 200 例 HIT患者75% 至 81% 可获得有效的抗凝与历史对照相比，复合终点明显减少 (死亡、截肢、新血栓并发症) 7 day 10% vs 23% 35 day 25% vs 52%,N,Danaparoid (Orgaran),一种低分子量类肝素 抗凝的糖胺聚糖的混合物(硫酸肝素,硫酸皮肤素和硫酸软骨素)有明显的抗因子 Xa的 活性静脉推注有快速的抗凝效果抗因子 Xa活性,半衰期长(25小时)在体外与HIT抗体有交叉反应,但不一定发生血小板减少或血栓形成,Blood 1996;88(Suppl 1):626aThromb Haemost 1993;70:554-561,P,HIT辅助疗法,血浆分离术可减少HIT抗体浓度恢复缺乏的血浆抗凝因子阿司匹林/氯吡格雷/Gp2b3a 抑制物能抑制HIT抗体对血小板的激活,R,非免疫性 HAT的治疗,若需要应继续使用肝素非免疫性 HAT患者没有症状; 在继续使用肝素过程中血小板计数应恢复正常没有增加血栓形成的危险,Note: It may sometimes be difficult to distinguish between immune HIT and non-immune HAT on clinical grounds alone,10/00,,46,HIT 可用和不可用的治疗方法,药物 可用不可用 评价华法林 x 华法林在没有抗凝药时能促使静脉性的肢体坏疽血小板 x输血小板如火上加油, 腔静脉滤器 x常常引起破坏性的腔、髂和下肢静脉血栓形成LMWH xLMWH常与UFH交叉反应安克洛酶 x不便应用难以确定剂量Danaparoid x与UFH有 10-15% 交叉反应水蛭素 x考虑肾功和形成抗体血浆分离术 x可除去来自血小板的微颗粒，不是标准的指征阿加曲班 xFDA 2000 .6.30批准,S,治疗HIT的影响:并发症的发生延误应用抗凝药,患者数,及时应用抗凝药,无并发症,并发症,治疗HIT的影响:总的治疗日期,121086420,延误应用抗凝药,天数,及时应用抗凝药,6.56,11.5,治疗HIT的影响:全部治疗费用,25,00020,00015,00010,0005,0000,延误应用抗凝药,及时应用抗凝药,并发症持续时间,药物,辅助的/试验的,治疗的全部费用=9131美元(11702美元),转用口服抗凝药,所有直接凝血酶抑制剂包括阿加曲班可增加凝血酶原时间(PT) -当换用华法林时必须注意这点联合应用阿加曲班和华法林可产生联合效应影响INR值用阿加曲班和华法林同时治疗时对华法林的作用机制不存在额外的影响(如因子a活性)以前确定的INR和出血危险之间的关系在联合用药时改变 -如INR4在联合用药时没有单用华法林INR4相同的出血危险,换用华法林指