肺动脉高压临床诊治进展

肺动脉高压 - 新的认识与实践扬州市第一人民医院心血管内科扬州大学医学院临床医学系张振刚Tel:mail： 肺动脉高压Pulmonary artery hypertensionPAH是由肺动脉张力增加和血管重塑联合引起的肺循环阻力升高，以肺动脉压力升高为特点，病情进行性发展的一种致死性心血管疾病。发病率：全球估计影响人群达 1.0亿人。诊断标准：在海平面状态下、静息时、 右心导管检查肺动脉平均压 (mPAP) 25 mm Hg。 正常人 mPAP为（ 143） mmHg，最高不超过 20 mmHg；运动时平均肺动脉压 30 mm Hg并且除外明显的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病。 静息时 mPAP在 21 24 mmHg之间为临界 PH 。最新的肺高血压（ Pulmonary Hypertension） 临床分类1、肺动脉高压 (PAH)1. 特发 性 PAH2. 遗传性 PAH3. 药物或毒素诱导的 PAH4. 继发于其它系统疾病（结缔组织病， HIV感染，门脉高压等）2、肺高压1、左心系统疾病诱发的肺高压 (肺 静脉高压 )2、呼吸道疾病或缺氧相关的肺高压，慢组肺、间质性肺病等3、慢性血栓栓塞性肺高血压 4、原因不明或多种机制引起的肺高压：结节病，纵膈炎等肺动脉高血压的病理生理学正常肺动脉 肺动脉高压后期高流量，低阻力血管 低流量，高阻力血管 内膜中 膜外膜平滑肌肥厚外膜和内膜增生原位血栓丛状病变血管病变形成PAH形成时对不同分级动脉的病理影响Rabinovitch M. J Clin Invest. 2008; 118(7):23722379 小动脉肌化肌性动脉中膜肥厚小毛细管丢失内弹力纤维板断裂新生内膜形成特征性丛状病变形成McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619PAH的发病机制肺动脉高压的临床症状l 气短、呼吸困难l 乏力，甚至轻微活动l 眩晕，尤其是爬楼梯或弯腰屈曲时l 晕厥 最常见的就诊原因l 下肢水肿，腹胀l 胸痛，尤其活动过程中无特异性是缺氧和右心衰竭引起的一组症状PAH时胸部 X线及心电图检查外周血管稀疏肺动脉段突出右下肺动脉增粗右室扩大PAH超声心动图特点：右房右室扩大，左房左室偏小McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619PAH的诊断方法初始评价病史体格检查胸片ECG评价意义，有助于：可疑 PAH超声心动图通气血流扫描经食道超声运动负荷下肺动脉造影胸部 CT增强肺功能测试肺功能测试夜间血氧含量监测 睡眠呼吸监测HIV检测ANA抗体测定等功能状态评价右心导管其它结缔组织病血清学检测血管扩张反应测试容积负荷测定左心导管检测发现右房右室大，右室收缩压高，左心系统疾病，先心病等慢性肺血栓通气功能气体交换功能评价睡眠障碍HIV感染，硬皮病，SLE，类风关基本状态评价判断预后证实 PAH获得血流动力学资料获知血管扩张反应性级别I 级II 级III 级IV级WHO功能状态评价分级体力活动不受限制，日常活动不会引起明显的呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作体力活动轻度受限，日常活动会引起的呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，但休息即可缓解体力活动显著受限，轻于日常活动的体力活动即可引起的明显呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，静息时即可缓解不能胜任任何体力活动，静息时也有呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作PAH的功能状态分级肺高血压管理 -三个急切医学需求l 1、长期和短期预后的评价l 2、如何进行联合治疗l 3、探索新型治疗6分钟步行试验： PAH临床试验中最常用的替代终点指标优 点 缺 点简单；花费少；临床应用经验已积累较多；基础 6MWD与病情密切相关：心功能 功能分级生活质量 远期存活在病情较轻的患者缺乏准确性（天花板效应）；6MWD的变化并不能真正反应长期的病情变化以及死亡率：1.Gabler NB et al. Circulation. 2012;126:349-356. 2. Fritz JS et al. Chest. 2013;143:315-323. 3. Nickel N et al. Eur Respir J. 2012;39:589-596. 4. Savarese G et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1192-1201. 预后评价：症状，事件，死亡率6MWD能作为评价长期预后的替代终点指标吗？22项随机临床对照研究的荟萃分析（ n=3112）复合终点指标 全因死亡率因 PAH住院和（或）行心肺移植开始正规的 PAH的特异性治疗TTCW： Time to clinical worsening-监测 PAH进展优 点 缺 点能进行有意义的临床事件评价 结果都是基于以往研究所观察到的较少事件（病例少，时间短）；不同试验对 TTCW定义有别；PAH进展很少被第三方判定；只能反映病情恶化，不能反映改善TTCW： 临床病情恶化时间 ，监测发生首次事件时间的复合终点指标，事件包括：全因死亡，因 PAH住院，肺移植，房间隔造瘘术以及 PAH进展McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(suppl 1):S97-S107 Gali N et al. Lancet. 2008;371:2093-2100 第 4thPAH世界论坛（ WSPH）对 TTCM的推荐全因死亡因 PAH非选择性住院疾病进展或或预先定义为开始静脉使用前列腺素类药物，肺移植或进行房间隔造瘘术定义为两周内两次测试6MWD较基础值下降 15%以及定义为功能分级恶化（已是 IV级者除外）所有事件的判断由一个独立双盲的临床事件委员会进行McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(suppl 1):S97-S107. 6MWD与 TTCM：预后判断并不一致1.Badesch DB et al. Curr Ther Res Clin Exp. 2002;63:227-246. 2. Channick RN et al. Lancet. 2001;358:1119-1123.3. Rubin LJ et al. N Engl J Med. 2002;346:896-903. 4. Gali N et al. N Engl J Med. 2005;353:2148-2157. 5. Gali N et al. Lancet. 2008;371:2093-2100. 7.Langleben D et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;44(suppl 1):S80. . 终点指标的演化 -从运动耐量到死亡率1. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 2. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818 以 6min步行实验为终点的临床试验以全因死亡率和病死率终点的临床试验1 年年 : 68%平均存活平均存活 : 2.8 年年3 年年 : 48%5 年年 : 34%0204060801000 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0随随 访时间访时间 （年）（年）生存率（生存率（ %） 国立 IPAH注册研究：未治疗患者 5年存活率McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619不同病因 PAH 的生存率比较存活率随访时间（年）先心病特发性 PAH结缔组织病HIV感染后PAH的长期预后：治疗上已取得进展，但预后依然较差在积极治疗的情况下，年死亡率仍达 15%右心衰是死亡的主要原因用于评价治疗对 PAH患者长期预后影响的研究 -非常需要无特异性治疗 依前列醇 新型特性治疗1. Thenappan T et al. Eur Respir J. 2010;35:1079-1087. 2. Chin KM et al. Coron Artery Dis. 2005;16:13-18. 积极治疗 安慰剂治疗因 PAH或心 /肺移植住院全因死亡因 PAH急症抢救治疗复合终点荟萃分析 22项随机对照试验：治疗对长期预后的影响积极治疗的影响（ n=3112）Savarese G et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1192-1201. l 1、长期预后l 2、如何进行联合治疗l 3、探索新型治疗肺高血压管理 -三个急切医学需求联合药物治疗 -临床实践中较为常用的策略入组时已明确诊断为 PAH患者所采用 PAH特异性药物治疗的比例37%的患者采用双联治疗9%的患者采用三联疗法McGoon MD, Miller DP. Eur Respir Rev. 2012;21:8-18. 内皮素受体拮抗剂 5型磷酸二酯酶抑制剂前列腺素联合治疗方案的随机对照试验联合治疗方案荟萃分析显示：这些联合治疗仅对运动耐量有轻度改善，但对死亡率或临床病情恶化复合终点（包括死亡，住院及肺移植）并没有明显改善。没有显示有明显复合终点的改善病例数少于 70人短期终点指标到目前为止仍缺乏好的联合治疗方案内皮素受体拮抗剂 +前列腺素 受体拮抗剂 +磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂+前列腺素第 5thWSPH对联合治疗方案的推荐开始联合治疗 开始联合治疗临床治疗反应不佳换用其它联合治疗方案内皮素受体拮抗剂前列素腺素 5型磷酸二酯酶抑制剂优先联合治疗方案：-到目前还没有被证实l 联合治疗方案曾经显示可以改善患者 6MWD，平均肺动脉压，肺血管阻力以及功能分级；l 但需要更大规模的随机对照、长期临床试验来对这些结果进行证实，从而寻找最佳联合治疗方案l 新近发表了两个新药的联合治疗方案展现了前景马昔腾坦 （ macitentan， SERAPHIN trial）利奥西呱 （ riociguat ， PATENT-1 trial）1. Gali N et al. Eur Respir Rev. 2009;18:148-153. 2. Buckley MS et al. Int J Clin Pract. 2013;67(suppl 179):13-23. 3. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. 4. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. l 1、长期预后l 2、如何进行联合治疗l 3、探索新型治疗肺高血压管理 -三个急切医学需求将来的 PAH治疗方法治疗药物及方法 作 用 机 制 状 态其它治疗：干细胞；基因治疗；细胞治疗FDA Web site. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm371362.htm. Accessed June 13, 2014. 内皮素受体 A/B 阻滞剂环磷酸鸟苷类似物 FDA已批准人工合成前列腺素前列腺素受体激动剂抗心绞痛药血管扩张剂抗 CD20单克隆抗体（抗炎效应）FDA已批准FDA已批准II期临床试验III 期临床试验III期临床试验II期临床试验1. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. 2. Gatfield J et al. PLoS One. 2012;7:e47662. 3. Bolli MH et al. J Med Chem. 2012;55:7849-7861. 4. Iglarz M et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327:736-745. 5. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 6. Archer SL. N Engl J Med. 2013;369:386-388. 7. Kim NH. Eur Respir Rev. 2010;19:68-71. 新近发表的两个新药试验马昔腾坦一种新型口服，具有同时抑制内皮素受体 A和 B的阻断剂靶向内皮素受体 A和 B具有较高的组织通透性受体结合时间长一天一次口服即可没有明显的临床药物间相互作用具有双重作用机制：1）不依赖于 NO活性可刺激鸟苷酸环化酶2）同时具有增强内源性 NO的作用利奥西呱一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. 来自全球 39个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的 3期临床试验742个有症状功能分级为II-IV级的 PAH患者6min步行距离大于 50米从未治疗或安慰剂治疗筛选 28天后 随机SERAPHIN 试验的一级终点： 3年患病、死亡率Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. 未发生临床事件的百分比与安慰剂比较减少事件发生的风险：SERAPHIN trail：基础 PAH治疗对结局的影响Macitentan联合其它 PAH特异性药物治疗可更加改善长期预后有基础背景治疗的情况下 没有基础背景治疗的情况下Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 来自全球 30个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的 3期临床试验443例 I-IV级有症状的 PAH患者其中 350例为女性年龄 5117岁肺血管阻力 300 dyn.sec.cm-56min步行距离为 36369m从未治疗者占 50%采用内皮素受体阻断剂治疗者 44%或前列腺素 6%主要终点指标：12周时的 6min步行距离PATENT-1试验的一级终点： 12周时的 6MWDGhofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 两组的差距：PATENT-1试验的二级终点： 12周时的 TTCWGhofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 临床事件发生的人数（ %）所有事件：因 PAH住院情况开始其它新的治疗因 PAH导致 6min步行距离明显减少因 PAH导致的功能状态分级持续恶化发生死亡建 议l 采用单一 PAH特异药物治疗效果不佳如何处理？随后可积极参与不同作用机制的药物进行联合治疗可能有效，预期 可改善临床预后，运动耐量及血流动力学l 采取联合治疗的最佳时间？使用不同的指标来评价患者症状的临床状态 -例如运动耐量，右心功能l 谁将受益于早期联合治疗？预后较差的患者运动耐量检查社会心理支持避免强体力活动禁忌妊娠注射流感肺炎疫苗一般检查以及支持性治疗PAH专家诊治急性血管反应性测试口服抗凝药利尿剂吸氧地高辛IPAH, FPAH (IIa-C)APAH (IIb-C)I-CI-CIIb-CI-AI-CI-CI-CI-CI-CIPAH： I-C； APAH： IIb-C无反应开始 PAH批准药物治疗有反应分级 I-III： CCB 持续反应 分级 I-II是 否继续 CC