PCOS规范化治疗叶虹

PCOS规范化治疗,叶 虹重庆市妇产科医院遗传与生殖研究所,多囊卵巢综合征（PCOS）是一种发病多因性、临床表现呈异质性的内分泌综合征，以雄激素过多和持续性的无排卵为主要临床特征，是导致生育期妇女月经紊乱最常见的原因之一。,PCOS雄激素来源,T A2,DHEAS A2,4,病因至今未阐明，目前有两种学说： 遗传学说 PCOS呈家族群居现象, 母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压 是女儿患PCOS三个独立危险因素 非遗传学说 宫内激素环境影响成年个体内分泌状态 青春期患有贪食的女性常发生PCOS PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病,病因,PCOS特点,异质性 临床表现不同 实验室检查和临床检查差异很大 不能治愈 遗传性疾病 需长期用药控制，控制好与常人无异 进行性发展 代谢综合征 糖代谢异常导致糖尿病 脂代谢异常导致心血管疾病 子宫内膜癌,PCOS临床表现高度异质性,7,与PCOS相关的疾病,风险肯定或极可能增高的疾病II型糖尿病血脂紊乱子宫内膜癌风险可能增高的疾病 高血压 心血管疾病 妊娠糖尿病 妊高症风险不太可能增高的疾病 乳腺癌 卵巢癌,PCOS诊断,中国PCOS的最新诊断标准中华人民共和国卫生部 2011-07-01发布2011-12-01实施,疑似PCOS月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件再符合下列2项中的一项：高雄激素的临床表现或高雄激素血症超声表现为PCO确诊PCOS具备上述疑似PCOS诊断条件排除其他可能引起高雄及排卵异常的疾病,中华妇产科杂志2012； 47（1）,鹿特丹诊断标准,稀发排卵或无排卵高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡12个，和/或卵巢体积10ml,上述3条中符合2条，并排除其他可能引起高雄激素的疾病及引起排卵异常的疾病,欧洲胚胎与生殖协会/美国生殖协会 2003,月经异常诊断标准,闭经：停经时间6个月(继发闭经） 16岁尚无月经初潮（原发闭经）月经稀发：月经周期35d-6月不规则子宫出血：周期或经期或经量无规律性,12,高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症,1、高雄激素的临床表现（1）痤疮：特点为复发性痤疮 （2）多毛：上唇、下颌、乳晕周围、下腹 正中线等部位出现毛发。 （3）其他：秃顶、出现喉结、阴蒂增大等 2、高雄激素血症：总睾酮、或游离睾酮、 或脱氢表雄酮升高。,高雄临床及生化,其他临床及生化表现,肥胖黑棘皮症LH/FSH2其他：E2 PRL P轻度升高,PCO诊断标准,阴道超声较准确:一侧或双侧卵巢内直径29mm的卵泡12个，和/或卵巢体积10cm3早卵泡期或无优势卵泡时超声检查卵巢体积计算：0.5长宽厚（cm3）卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描卵泡直径10mm：横径与纵径的平均数,无排卵不育妇女占75月经稀发占87多毛而健康的育龄妇女占1622%有规律的排卵性月经占94%闭经占3040,超声诊断PCO的其他人群,PCOPCOS,PCOS排除标准是诊断PCOS必须条件,甲状腺疾病高PRL血症迟发型肾上腺皮脂增生，21羟化酶缺乏症柯兴氏综合征原发性卵巢功能减退或POF卵巢或肾上腺分泌T肿瘤功能性下丘脑闭经其他：药物性高T,特发性多毛,月经异常： 测定FSH和E2水平，排除卵巢早衰和中枢性闭经等 测定甲状腺功能，排除由于甲低所致月经稀发高雄激素血症或明显的高雄激素临床表现： 排除非典型肾上腺皮质增生（NCAH）（由于21-羟化化酶缺乏，测定17-羟孕酮水平）、柯兴氏综合征、分泌雄激素的卵巢肿瘤等泌乳素水平明显升高： 排除垂体微腺瘤， 注意20%35PCOS的患者可有泌乳素轻度升高,排除方法,筛查代谢并发症,血糖血脂肝肾功,PCOS分型,经典PCOS 月经异常+高T血症，有或无PCO无高雄激素血症PCOS 只有月经异常+PCO,PCOS治疗,调整月经治疗高雄激素血症治疗不育治疗代谢综合征预防远期并发症子宫内膜癌高血压、高血脂、糖尿病,PCOS治疗目的,PCOS的治疗原则,PCOS病因未明，难根治，应采取规范化和个体化的对症治疗PCOS患者不同年龄和治疗需求不同临床处理依据：患者主诉治疗需求代谢改变,23,治疗目的:促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠基础治疗(1)生活方式调整(2)高雄激素血症的治疗(目前首选达英235) (3)胰岛素抵抗的治疗(二甲双胍)促排卵治疗(1)一线促排卵治疗是CC,但其有弱的抗雌激素作用:影响宫颈黏液,精子不宜生存与穿透影响输卵管蠕动及子宫内膜发育不利于胚胎着床可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素(2)二线促排卵治疗包括:促性腺激素和腹腔镜下卵巢打孔术(3)体外受精-胚胎移植( IVF-ET),有生育要求患者的治疗,中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦,24,无生育要求患者的治疗,治疗目的 近期目标:调经、治疗多毛和痤疮、控制体重远期目标:预防糖尿病、子宫内膜癌及心血管疾病生活方式调整:控制饮食,运动，戒烟戒酒口服避孕药(达英35为首选) 孕激素胰岛素抵抗的治疗二甲双胍,中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦,减掉体重的510，可使55100的患者在6个月内恢复生殖能力。,减轻体重对生殖功能的改善,生活方式调整,控制体重和调整生活方式方法,调整生活方式，适当节制饮食坚持长期有效的体育锻炼药物和手术不作为主要的减肥方法要求在6个月内减少原有体重的5%10%,抗高雄治疗,地塞米松,GnRH激动剂,安体舒通,醋酸环丙孕酮 CPA,非那甾胺,氟他胺,治疗高雄: 达英-35更具优势,1.Li Songxian et al. Practical Gynecological endocrinology 1998, 7: 922.David A. Ehrmann, Polycystic Ovary Syndrome, The new England journal of medicine 2005; 352: 1223-36,HO,OH,C CH,Ethinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg,+,O,CL,CH2,CH3,CH3,C = O,CH3,O-C-CH3,O,Cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮CPA（2mg）,CH3,达英-35,达英-35的多环节抗雄作用,改善高雄激素血症/体征,建立规律月经,提高促排卵的效果,Falsetti L,Gambera A, Tisi G. Efficacy of the combination ethinyl oestradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome. Human Reproduction,2001,16(1):36-42.,达英-35用法,自然月经或撤退出血的第15天服用如从第25天开始服用，有避孕需求的，需要在服药的前7天内加用屏障避孕法每日1片，连续服用21日停药7日后重新开始用药至少36个月，可重复使用,达英35治疗效果,对内分泌的疗效,疗程 LH/FSH T A 游离T DHT DHEA DHEAS,3个月,6个月,9个月,12个月 及更长,达英35治疗效果,对临床表现的疗效,疗程 BMI WHR 痤疮 F-G评分 月经周期,3个月 正常,6个月 正常,9个月 正常,12个月及更长 几乎治愈 正常,达英35治疗效果,对糖脂代谢的影响,疗程 TC TG HDL-C LDL-C SHBG IGFBP-1 APOa APOb 瘦素 胰岛素 血糖,3个月,6个月,9个月 达最大值,12个月 及更长,达英35治疗效果,对卵巢的疗效,疗程 卵巢体积 卵泡数 卵泡体积 间质密度,3个月,6个月,9个月,12个月 恢复至正常大小 及更长,达英35疗效总结,月经周期、多毛、痤疮LH、T、A、DHEA、DHEASSHBG、IGFBP-1及HDL-C,明显改善,明显降低,副作用：TC、TG、WHR、BMI，胰岛素升高,明显升高,胰岛素增敏剂,机制增强周围组织对葡萄糖的摄入抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性减少餐后胰岛素分泌改善胰岛素抵抗预防代谢综合征的发生,胰岛素增敏剂,1994年:二甲双胍 PCOS胰岛素敏感性 胰岛素水平LH和TT和FTFSH和SHBG,增进自发排卵,促进受孕,胰岛素增敏剂:二甲双胍,肥胖 高胰岛素水平的PCOS瘦型 或胰岛素抵抗指数正常的PCOS,二甲双胍:增加排卵频率剂量:1500mg/天,PCOS高雄激素血症,我们推荐： 联合使用达英35+二甲双胍有生育要求:推荐疗程为36个月暂无生育要求:推荐疗程为12个月甚至更长,有生育要求者开始促排卵治疗时间,无高雄，无IR:直接促排卵高雄：抗高雄后促排卵高INS:抗高INS后促排卵CC抵抗：二线促排卵,42,促排卵治疗,诱导排卵的方案超促排卵的方案,43,获得单一成熟卵泡 无排卵病人 PCO (WHO type II) WHO type IIUI,诱导排卵OI,控制性超促排卵方案(COH),最大限度避免多胎妊娠、OHSS当得到3个以上优势卵泡时，应取消周期当优势卵泡直径18mm时，注射HCG,避免OHSS当优势卵泡直径18mm时，注射HCG,促排卵方案主要目的及原则：,44,促排卵治疗（1）-CC,枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate, CC),1957年合成1960年临床试验1967年美国应用类雌激素作用抗雌激素作用,CC药物特点,非甾体三苯乙烯衍生物结构与乙烯雌酚相似两种同分异构体: 顺式（zuclomiphene） t1/2 5-7d 反式（enclomiphene） t1/2 24h中国市售CC为顺、反式异构体混合物t1/2 5den是主要具有生物活性的异构体,CC,CC作用机理,CC与雌激素受体结合具有弱雌和抗雌作用主要作用部位：下丘脑。阻断雌激素对下丘脑垂体轴的负反馈作用GnRH释放频率FSH和LH脉冲频率 排卵CC对垂体呈弱雌活性：可直接增加Gn分泌；增强垂体对GnRH反应性CC直接作用于卵巢，在雌激素缺乏时，增强颗粒细胞FSH诱导的LH受体生成;相反，在雌激素存在时，干扰LH受体生成抑制颗粒细胞P生成CC对子宫、宫颈、阴道产生抗雌作用，干扰孕卵的植入和精子输送,CC用法,月经第2-5天起CC 50mg/d 5天 每一剂量确实无效才可以加量 需逐渐加量100mg或150mg 如果仍无效可应用克罗米酚延长法 即月经第2-5天起服用克罗米酚150mg7或9天,48,CC促排卵效果,当出现LH峰，或优势卵泡达到1820mm时，加用HCG 5000-10000IU 肌肉注射排卵率高 6080 妊娠率低 1156连用4-6周期？,使用多个周期的CC促排卵后，再使用FSH促排卵，妊娠率显著低于前几个周期直接使用FSH促排卵的病人，建议CC周期不要超过3个FERTILITY AND STERILITY VOL. 81, NO. 3, MARCH 2004,49,CC高排卵率低妊娠率的原因,可致宫颈粘液 分泌减少，影响精子通过解决方法：人工授精（IUI） 子宫内膜发育不良而影响受孕解决方法：加用雌激素 使用促性腺激素或芳香化酶抑制剂 减少CC用量 加用阿司匹林导致部分PCOS病人黄体功能不全（5%）解决方法：黄体支持,50,促排卵治疗（2）-来曲唑,芳香化酶抑制剂（Aromataseinhibitors，AI）芳香化酶抑制剂用于绝经期妇女乳腺癌治疗第一次用于促排卵的报道是2001年,芳香化酶抑制效应,Letrozole作用机理,卵巢颗粒细胞T分泌增加,卵泡对FSH敏感性增加,卵巢颗粒细胞E2分泌减少,垂体负反馈抑制减弱,Gn分泌增加,CC与来曲唑特点比较,53,用法：D3-5天起 2.5-5mg/d5d，或加HMG75IU/d优势：对子宫内膜的生长及宫颈粘液无明显影响安全性：超适应症用药 致畸的风险在小鼠促排卵试验得到证实 用于人体孕期的致畸效果也是明确的 孕期禁用,来曲唑用法,生殖与避孕 第29 卷第9 期Vol.29, No.9 2009 年9 月,54,促排卵治疗（3）-促性腺激素,二线促排卵治疗hMG或FSH适应征: CC抵抗 具备超声和激素的监测条件 具有治疗OHSS和减胎技术的医院,55,阈值理论强调了FSH水平短暂地超越某特定浓度(阈值)之上的重要意义。对单个优势卵泡的选择而言，时间(FSH水平升高的时间段)和剂量(FSH水平升高的幅度)同等重要！,1. Bart C.J.M. Fauser & Arne M. Van Heusden. 1997，Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences. Endocrine Reviews. 18（1）:71-105,在临床上可以通过调整FSH起始剂量、维持剂量及用药时间来控制卵泡发育成熟的数量，达到促单个或多个卵泡成熟的目的。,正常排卵机制,需要不超过阈值的外源性FSH触发和维持卵泡发育,促性腺激素给药天数,FSH水平,阈