气道炎症疾病诊治.南京军区总院

气道炎症检测及临床意义瑞典爱瑞科 王江,1,2,3,今年1月，雾霾天气一直笼罩着北京。霾天达到29天。,Beijing Cough!,呼吸科门诊量增长达到40%,呼吸内科门诊量与去年同比增长，这与最近一个月以来南宁持续出现阴霾天气有着很大的关系。南宁出现连续阴霾天，并出现超标的主要污染物就是细颗粒物，即PM2.5。因为PM2.5的颗粒很小，悬浮在空中，很容易经呼吸道进入肺部，引起疾病，会导致呼吸系统症状出现，如咳嗽、呼吸困难、肺部功能降低，还会导致慢性呼吸道疾病急性发作,5,气道炎症是多种呼吸道疾病的核心 inflammation,6,哮喘,COPD,慢性咳嗽,抗炎,A,B,C,D,Simpson et al Respirology 2006; 11: 54-61,气道的 炎 症 亚 型,A. NeutrophilicB. EosinophilicC. Mixed cellularityD. Paucigranular,我们需要气道炎症的生物标记物帮助诊断监测,潜在病理学问题嗜酸细胞或者非嗜酸细胞 ? 气道高反应性 ?,气道炎症疾病面临的问题 ？,临床诊断是咳嗽？ 哮喘? COPD？其他气道炎症疾病？,对治疗的反应性对ICS 治疗反应好吗？(开始治疗 / 增加剂量 / 减少剂量 )?对白三烯受体拮抗剂反应好吗？,早期、无创、快速、准确、安全,气道炎症评估,传统评估方式： 症状 病史 肺功能,炎症评估 有创：支气管粘膜活检支气管肺泡灌洗 无创：诱导痰激发试验FeNO,呼出气一氧化氮检测（FeNO） Fractional Exhaled Nitric Oxide,发展历程,1991年发现呼气含有体内细胞产生的一氧化氮（FeNO） 1993年发现哮喘等炎症患者的FeNO升高，尘肺等肺纤维化患者降低 1996年FeNO第一台样机研制成功 1998年获诺贝尔奖，确认FeNO为炎症标志物 2005年欧美ATS / ERS联合制定FeNO技术标准 2009年欧美ATS / ERS联合制定FeNO临床指南 2010年当选美国医疗高峰会10大医疗创新 2011年欧美ATS公布FeNO临床指南 2013年欧洲工作组专家共识 2014年英国NICE发布FeNO指南,NO产生于气道上皮,气道内NO主要由支气管的上皮细胞和产生 Th2(过敏性)引发的炎症伴随呼出气NO的增高，通常和嗜酸性炎症相关气道内嗜酸性粒细胞炎症是NO增高的主要原因 NO可以测出的浓度为ppb(10亿分之一)级,Normal epithelial cellsMinimal release of NO,Activated epithelial cells during inflammationIncreased production of NO,Yates DH. Immunol Cell Biol. 2001;79(2):178-190.,*,FeNO是一种诊断和监测炎症性气道疾病的重要标志物,一氧化氮由人体自身产生，炎症发生时升高 与嗜酸性粒细胞炎症相关对FeNO研究的文献已超过3000篇所有主要的制药公司在其呼吸道药物临床研究中进行FeNO检测美国变态反应、哮喘和免疫学会(AAAAI)和过敏、哮喘和免疫学院(ACAAI)对指南进行备案。欧洲呼吸协会(ERS)正在评估他们的指南和治疗方案。,13,J Allergy Clin Immunol. 2011 Nov;128(5):927-34;,2011年ATS:FeNO临床指南,在慢性气道炎症疾病中，使用FeNO检测 鉴别气道炎症类型 （嗜酸粒细胞性气道炎症诊断中使用FeNO） 确定该个体对皮质类固醇治疗产生反应的可能性 (可能因气道炎症而出现慢性呼吸道症状的个体中使用FeNO检测，确定其对皮质类胆固醇治疗反应的可能性）,对ICS治疗反应性不太可能,对ICS治疗反应性很有可能,2011美国胸科学会（ATS）FeNO指南,*Increasing defined as 40% increase from previous stable FeNO level. Chronic cough and/or wheeze and/or shortness of breath for 6 weeks. For example, rhinosinusitis, bronchiectasis, primary ciliary dyskinesia, anxiety-hyperventilation, cardiac disease, GERD, or vocal cord dysfunction. Dweik et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.3, Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma. Comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am j Respir Crit Care Med 2004;169:473-84, Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Exhaled nitric oxide. A predictor of steroid response. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:453e9,EMD/000585/00,NPV92% ,PPV82% ,FeNO测定方法,NIOX MINO,NIOX,ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med. 2005r 15;171:912-30.,NIOX VERO,呼出气一氧化氮的流速依赖性 - FDA批准流速:50ml/s,只有呼气流速标准化，确保来源于下呼吸道,并采集最稳定的最后3秒FeNO值进行分析，此时的测定才能确保结果的稳定性和可重复性,在确保下呼吸道呼出NO的可重现和标准化测定中两个关键因素：（1）排除鼻腔NO和死腔中的O2（2）呼气流速的标准化。流速要求：50ml/s使用流速而非压力，是因为流速是FeNO水平的主要决定因素呼气充分标准：平均流速50ml/s，瞬时流速介于45-55ml/s,2005 ATS指南,确保FeNO测定的准确性：排除外界干扰是关键,使用NIOX MINO测定简单,快捷10秒检测,2分钟内出结果,1,2,3,4,避免已有死腔中的NO干扰,呼出气前6秒含有死腔中的NO，不予采集,避免环境中的NO污染,采集最稳定的最后3秒FeNO值进行分析,测定FeNO的 四个标准步骤（CFDA/FDA批准）,FeNO 的临床意义,在气道炎症患者诊断中的作用 鉴别气道炎症类型 判断患者使用ICS反应性,19,在气道炎症疾病管理中的作用 评估气道炎症控制程度 判断患者使用ICS的依从性 早期预测哮喘的复发和恶化 减少急性发作，减少诊疗费用,FeNO在气道炎症患者评估诊断中的作用,20,鉴别诊断 - 鉴别气道炎症类型处方参考 - 判断患者对激素的反应性,初诊患者: (未经ICS治疗) FeNO水平可以判断炎症类型及对激素的反应性,吸烟患者的FeNO水平偏低,ATS 指南 2011,随访患者,判断ICS是否有效：与上次FeNO测定值比较,Cough 咳嗽,症状？ 疾病诊断？没有一种针对性的诊断检查手段,咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上呼吸道咳嗽综合征、胃食管反流 ,Chest. 2013 Mar;143(3):613-20.,在慢性咳嗽中的应用,FeNO水平对慢性咳嗽的鉴别诊断,. J Chin Med Assoc, 2013. 76(1): p. 15-9.,FeNO可以评估炎症是否得到控制,27,控制症状 炎症被控制,在哮喘管理中的作用 评估气道炎症控制程度 判断患者使用ICS的依从性 早期预测哮喘的复发和恶化 减少急性发作，减少诊疗费用,复诊患者：FeNO可以反映炎症是否得到控制,气道炎症各种参数对治疗的反应速度 FeNO和嗜酸性炎症的相关性最高,29,Courtesy of Prof. J. de Jongste, NL,FeNO是一项对激素治疗极为敏感的即刻反应指标，激素雾化治疗后6 小时，或于吸入激素治疗后23 天，FeNO即明显降低，24 周达最大效果,FeNO 常于其他参数（如肺功能和嗜酸粒细胞）发生明显改变之前就出现增高，可作为哮喘失控的早期警告指标,FeNO Has a High Negative Predictive Value,Taylor J Breath Res 2012,低FeNO值的疑似患者，对激素的反应性的可能性很低,FeNO可以预测增加ICS剂量对难治性哮喘患者是否获益,Perez de Llano et al., ERJ, 2010,Baseline FENO,FeNO可以预测增加ICS治疗剂量对难治性哮喘患者是否获益,Perez de Llano et al., ERJ, 2010,难治性哮喘患者FeNO30ppb，即使增加口服激素剂量，临床也无明显改善,“比起肺功能，支气管扩张反应，峰流速变化，或者激发试验，FeNO 显示可以更好预测对激素反应的可能性,Dweik et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.,没有症状且肺功能正常的患者，炎症控制住了吗？,35,控制症状 炎症被控制,控制症状 炎症被控制,哮喘管理指南目标：控制症状，防止肺功能损害,36,JY. Yoon, et al. Korean J Pediatr. 2012;55(9):330-336,结果,6周后,37,治疗组较对照组能有更好的FeNO水平降低, 同时肺功能的进一步改善,结论,依据症状和正常FEV1来监测哮喘控制可能会导致治疗不够，因为持续的气道炎症并不一定表现出症状或者肺功能降低。FeNO测定用来监测气道隐性炎症或许可以更好针对目标和监测抗炎治疗无症状患者的FeNO水平增高和正发生哮喘的患者相似，以及相当部分的哮喘控制患者FeNO水平和未控制哮喘的患者相似，提示无症状患者也有活动的嗜酸粒细胞气道炎症以及哮喘控制可能被破坏小气道的炎症和重建或许是疾病变得难以控制的一个强烈预测因子，增加哮喘恶化的危险和严重致命的哮喘,38,Clinical aspects of using exhaled NO in asthma diagnosis and management. Ludviksdottir D, et al. Clin Respir J. 2012 Oct;6(4):193-207,39,FeNO在哮喘管理中的作用 评估气道炎症控制程度 判断患者使用ICS的依从性 早期预测哮喘的复发和恶化 减少急性发作，减少诊疗费用,The Utility of Fractional Exhaled Nitric Oxide(FeNO) Suppression in the Identification of Non-adherence in Difficult Asthma 使用FeNO识别难治性哮喘患者的依从性,Am J Respir Crit Care Med ，186, 11021108, 2012,入选标准:,Am J Respir Crit Care Med ，186, 11021108, 2012,依从性差组 (ICS 遵医嘱 80%),Am J Respir Crit Care Med ,186, :11021108, 2012,Non- Adherence group,FeNO可以识别病人对激素的依从性,非依从性组加强药物干预后FeNO值下降更明显,Am J Respir Crit Care Med ,186:11021108,2012,47ppb 21%,79ppb 26%,44,FeNO在哮喘管理中的作用 评估气道炎症控制程度 判断患者使用ICS的依从性 早期预测哮喘的复发和恶化 减少急性发作，减少诊疗费用,随访患者,炎症有活跃迹象：与上次FeNO测定值比较,随访患者,疾病可能失去控制：与上次FeNO测定值比较,FeNO 可预测ICS停药后哮喘复发,47,停用ICS 2周和4周，FeNO 有助于发现那些哮喘复发高风险的儿童 停用ICS 4周时 ，FeNO 49 ppb 对于哮喘复发具有很高的预测价值 敏感性 71% 特异性 93%,What is the Value? 49ppb?,48,49,FeNO在哮喘管理中的作用 评估气道炎症控制程度 判断患者使用ICS的依从性 早期预测哮喘的复发和恶化 减少急性发作，减少诊疗费用,对嗜酸性粒细胞型哮喘病人，随访检测FeNO是否就已经足够?,50,面对一个处于妊娠期的哮喘患者,怎么使用激素？,减少激素使用,控制急性发作频率,FeNO管理方法，有效降低妊娠期哮喘患者的恶化率,52,7550150,Time, weeks,Exacerbations, n,Powell et al. Lancet. 2011;378(9795):983-990.,Control group (n=109)FeNO group,0,5,10,15,20,25,900800700600500,Visit,Mean ICS dose, g/d,Control group (n=109)FeNO group (n=111),1,2,3,4,5,6,P=0.043,FeNO组恶化率为25%，对照组恶化率为 61% (P=0.011) NNT=6; 每6个基于FeNO策略治疗的患者，有1名哮喘未恶化与对照组(17%)相比，新生儿住院时间显著减少(8%; P=0.046),更少的激素吸入,降低疾病的恶化,采用FeNO测定指导慢性哮喘的治疗,单盲安慰剂对照试验 97 例哮喘患者在确定最佳剂量后继续观察12月 根据 FeNO水平（35ppb）或常规流程升降级调整ICS剂量 主要终点指标：急性发作频率 次要终点指标：ICS平均每日用量,Smith AD，et al. N Eng J Med 2005 ， 352:2163-2173,结果,哮喘其他控制指标、肺功能、口服激素或气道炎症水平（诱导痰嗜酸粒细胞计数）无差异。结论：借助于FeNO 测定可以显著减少ICS维持剂量，而不影响哮喘控制。,Donohue, J.F. and N. Jain, Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates. Respiratory medicine, 2013. 107(7): 943-952.,使用FeNO预测激素治疗反应及降低哮喘发作率的荟萃分析,RR,0.1 0.2 0.5 1.0 2 5 10,Favors FeNO Favors Control,恶化率降低47%,Donohue, J.F. and N. Jain. Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates. Respiratory Medicine, 2013. 107(7): p.943-952,综合3个研究，显示与传统临床管理方法相比，FeNO指导的管理组哮喘急性发作率降低47%ICS剂量在FeNO管理组和对照组基本相同，或者倾向于FeNO策略组更低,成人哮喘加重发生率的Meta分析,社区医疗中心哮喘的最佳管理研究An Investigation of Asthma Care Best Practice in a Community Health Center