疟原虫

2017/12/1,1,Malaria:Bad air疟疾(污浊的气体),寒颤 、间隙性发热,2017/12/1,2,The Nobel prize winner in 1907 for his discovery of plasmodium.,Whats the real cause of malaria?,Plasmodium (malaria parasite)疟原虫,Alphonse Laveran,2017/12/1,3,Ronald Ross,Mosquito DayThis day relenting GodHath placed within my handA wondrous thing; and GodBe praised. At his command, Seeking his secret deedsWith tears and toiling breath,I find thy cunning seeds,O million-murdering Death. I know this little thingA myriad men will save,O Death, where is thy sting?Thy victory, O Grave?,Mosquito Day,The Nobel prize winner in 1902,疟 原 虫 Plasmodium,王英E-mail:,教学目的： 掌握疟原虫形态特征、生活史要点、致病特点和常用诊断方法及防治策略。教学重点： 间日疟原虫和恶性疟原虫的形态鉴别要点和生活史要点及诊断方法和防治策略。教学难点： 疟原虫的生活史。教学对象： 2010级临床医学五年制本科二班（临床、影像和高原）。使用教材：人体寄生虫学，人民卫生出版社，第7版推荐网站：http:/ 231/mta/,2017/12/1,6,授课内容： 概述 形态和生活史 致病机制和临床表现 疟原虫的免疫 诊断 防治,授课内容安排,重点,难点,2017/12/1,7,一、疟原虫及疟疾概述,2017/12/1,8,疟原虫的种类,130多种，宿主：人、哺乳动物、鸟类及爬行类。寄生人体的五种疟原虫：间日疟原虫(P.vivax) 最常见,全国。恶性疟原虫(P.falciparum)常见,南方山区。三日疟原虫(P.malariae) 少见。卵形疟原虫(P.ovale) 仅云南发现几例。诺氏疟原虫（P.knowlesi）: ？,2017/12/1,9,疟疾的流行,全世界疟疾形势非常严峻，在过去的20年，疟疾发病率增加了一倍(Science 2005)。,2017/12/1,10,75%的县有疟疾流行,3000万病人/年，30万死亡/年；,疟疾在中国的流行,2017/12/1,11,疟疾在中国的流行,Current malaria incidence classification map in China,Malaria incidence (/1,000 population),0 0 1 1 5 5 10 10,6,1,2,3,4,5,MyanmarThailandLaosCambodiaVietnamChina,Provincial boundary,Country boundary,Mekong river,Legends,Malaria in the Greater Mekong Sub-region (GMS),GMS countries,Mekong River,20世纪40年代：发病人数3000万以上/年20世纪60年代：发病人数1023万/年20世纪70年代：发病人数2 411万/年1990年：发病人数11.74万2004年：发病人数超过74万目前仍有23个省、区，近3亿人受威胁。,疟疾在我国的流行趋势：,疟疾目前在我国的流行,2009年全国报告疟疾发病14491例，发病率为0.11/万；报告疑似病例59741例，死亡12例。其中，恶性疟1027例（输入性占87.3%）。重点省份：安徽（5918）、云南（3237）、河南（1611）、贵州（865）和湖北（709）、海南（685）（共23个省市自治区）。重庆：42例（其中，35例为输入性病例），较上一年下降10.6%。四川：136例，较上一年上升2.3%.,2017/12/1,15,2017/12/1,16,疟疾的流行因素, 自然因素： 降雨、气温等：温室效应 大面积的洪涝水灾造成地区性暴发性流行： 1954年的大水灾造成1955年湖北省疟疾大面积暴发性流行，襄阳县发病率38.7%；阳新县64.2%，其中恶性疟占79.8%；后疫情继续蔓延至全省几十个县。,2017/12/1,17,疟疾的流行因素, 社会因素,无免疫力人群进入高中疟区，在临时工地及集散地迅速出现暴发性流行。流动人口造成的输入性疟疾：1985年全国有7省、区、市的34县有输入性的恶性疟发生，云南边境和海南岛为输出疟疾的病灶区。, 社会经济水平、居民文化素质、生活习惯等 人口流动：,2017/12/1,18,疟疾的危害,HIV、TB 和malaria是世界上危害最大的三大传染病。,2017/12/1,19,受威胁人数 50全球人口发病人数 35亿/年死亡人数(非洲5岁以下儿童) 100270万/年,One child died of malaria every 30 second!,疟疾对非洲经济的影响,疟疾是非洲卫生保健的主要支出，是非洲国家贫困的主要原因。由于疟疾的原因，非洲每年损失$10 - $12 billion ；每年降低经济增长率1.3， 35 年内降低 GDP 32%。,疟疾对旅游者的危险,在疟疾的流行区，每年大约有上千万北美、欧洲、澳大利亚和东亚 旅游者10,000-30,000 感染疟疾每年大约有 5-10 million 美国旅游者受到疟疾的严重威胁，此数目相当于欧洲的总人口。,疟疾导致部队的非战斗减员,2003年8月，157美国海军士兵在利比里亚海边登陆，结果导致69 人(44%)感染P. falciparum.其中44人由于感染严重而不得不撤离。5人出现生命危险，在当地医院接受治疗。国际维和部队参与非洲国家的维和任务时同样会受到疟疾的威胁,疟疾的几次疫情爆发：,1932年长江下游地区发生水灾,暴发疟疾流行,发病率达60% ,死亡30万人。云南思茅县，1925年10万人，至1950年仅剩余1000多人。我军进攻越南时有的连队因疟疾而非战斗减员达80-90%。,在建筑滇越铁路时, 恶性疟严重流行, 有些地段民工死亡率达50% ,前后约死亡20万人,有“一根枕木一条命”的传说。,2017/12/1,25,疟疾国际研究基金,Bush Announces Initiatives Targeting Malaria, Education, Womens Rights in Africa$400 million,WHO/TDR(tropical disease research),Wellcome Trust,Bill & Melinda Gates Foundation $500 million,2017/12/1,26,How did plasmodium cause malaria?,How to prevent host from infection of plasmodium ?,Questions,What is plasmodium?,2017/12/1,27,二、形态和生活史,2017/12/1,28,雌性按蚊-终宿主-虫媒,蚊唾液腺内含有疟原虫子孢子当雌蚊刺吸人血时，可随唾液进入人体,2017/12/1,29,Liver stage肝期(红外期),Blood stage红內期,Life cycle of Plasmodium 疟原虫生活史,2017/12/1,30,Life cycle of Plasmodium vivax间日疟原虫生活史,2017/12/1,31,人体内发育阶段红细胞外期（肝细胞内发育）,TS子孢子（蚊） BS,红外期裂殖体,休眠子,红外期裂殖子,子孢子 红外期裂殖体 裂殖子（蚊） （肝细胞）,Life cycle of Plasmodium vivax间日疟原虫生活史,2017/12/1,32,四种人疟原虫生活史存在明显不同,Malaria parasite life cycle疟原虫生活史,2017/12/1,33,间日和卵形疟原虫红外期发育的研究,Shortt&Garnham(1948)持续性红外期学说 Garnham(1967)基于以上学说修改为休眠学说 1975年WHO正式否定持续性红外期学说Moshkovsky(1973)提出两型子孢子学说速发型子孢子（tachysporozoite,TS）迟发型子孢子（bradysporozoite,BS）Lysenko(1977)提出子孢子多态学说Krotoski(1980-1986)发现肝细胞内休眠子(hypnozoite) 休眠子形态特点：2.9-7.0m, 膜较厚，单核，胞质淡， 有泡状物。,2017/12/1,34,人体内发育阶段红细胞内期（红细胞内发育）,红外期裂殖子侵入红细胞进行无性的裂体增殖循环和有性体形成 环状体 (ring form) 大滋养体 (trophozoite) 裂殖体 (schizont) 红内期裂殖子 (merozoite) 配子体(雌、雄) (gametocyte),Life cycle of Plasmodium vivax间日疟原虫生活史,2017/12/1,35,人体内发育阶段红细胞内期疟色素（malarial pigment）的形成,血红蛋白消化,珠蛋白,氨基酸,合成原虫蛋白,血红素,高铁血红素,疟色素,Life cycle of Plasmodium vivax间日疟原虫生活史,2017/12/1,36,蚊体内发育阶段蚊虫能否被疟原虫感染取决于下列因素蚊虫种类：中华按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊、大劣按蚊配子体的发育程度：成熟配子体30-60天感染力强配子体的雌、雄比例：（8：1）配子体的数量：（0.01%）外界环境因素的影响：（温度、湿度等）,上述因素造成了疟疾流行的地域性分布和季节性消长,Life cycle of Plasmodium vivax间日疟原虫生活史,2017/12/1,38,间日疟原虫生活史示意图,人（脊椎动物宿主）,蚊（媒介宿主）,肝细胞内发育,红细胞内发育,胃内配子生殖,胃壁孢子生殖,2017/12/1,39,四种人疟原虫生活史主要不同点,2017/12/1,40,人体四种疟原虫红内期各期形态鉴别,环状体,晚期滋养体,未成熟裂殖体,成熟裂殖体,雌配子体,雄配子体,2017/12/1,41,Key points of the life cycle,寄生部位（人体）:肝细胞、红细胞,感染阶段：子孢子感染方式:按蚊叮咬、输血、垂直传播。,宿主：终宿主为按蚊（传播媒介），人是中间宿主,检验阶段：红内期疟原虫,致病阶段：红内期疟原虫,2017/12/1,42,三、致病（疟疾的发病机理与临床表现）,2017/12/1,43,疟疾的发病机理与表现,从疟原虫感染到疟疾症状出现的一段时间发热阈值：引起疟疾发作的最低原虫数/mm3血液P.v 10-500/mm3P.f 500-1300/mm3P.m 140/mm3潜伏期时间P.v 11-25天(长潜伏期虫株6-12月)P.f 7-27天(平均11天)P.m 18-35天(最长达39天以上)P.o 11-16天,潜伏期(incubation period),2017/12/1,44,冷(寒颤),热(发热),汗(出汗退热),间歇,疟疾的发病机理与表现,疟疾的发作(paroxysm),2017/12/1,45,疟疾热型与红内期发育的关系,裂殖子 胀破RBC,裂殖子代谢产物残余变性HbRBC碎片,致热源,下丘脑,寒颤、高热,大汗,发作机制：与红内期疟原虫裂体增殖周期有关,2017/12/1,47,隐匿期: 由于带虫免疫(premunition)的产生， 进入隐匿期。疟疾发作停止后一段时间，在没有重复感染的情况下，又出现了再次疟疾发作，称“临床复发”(包括再燃和复发),疟疾的发病机理与表现,疟疾的再燃与复发,2017/12/1,48,再燃(recrudescence):疟疾初发停止后，无重复感染，由于残存少量红内期原虫，在一定条件下重新大量繁殖起来，又出现症状性发作。可见于四种疟原虫。复发(relapse):指蚊传疟疾初发患者，经过治疗，血中原虫已被完全肃清，在无重复感染的情况下，经过一定时间后，又出现原虫血症及发作。只可见于间日和卵形两种疟原虫。可能与休眠子有关。,疟疾的发病机理与表现,疟疾的再燃与复发,2017/12/1,49,时 间,红内期虫数,发热阈值,时 间,红内期虫数,发热阈值,再 燃,复 发,再燃与复发的区别,2017/12/1,50,贫血(anemia)：疟原虫破坏受染红细胞，自身免疫因素、造血功能抑制、脾抗等引起。脾肿大：巨噬细胞增多，高度充血，早期较软，反复发作变硬。发病34天后可触及。疟性肾病：由抗原抗体复合物引起，P.m.常见,疟疾的发病机理与表现,疟疾的其他临床表现, 脾肿大：充血、巨噬细胞大量增生 热带巨脾综合症,2017/12/1,52,2017/12/1,53,常见的有超高热型和脑型(cerebral malaria)：表现为持续高热，惊厥，出现脑水肿、昏迷等。来势凶猛，若不及时治疗，死亡率很高。其中脑型疟是非洲5岁以下儿童死亡的主要原因。,疟疾的发病机理与表现,凶险型疟疾,机制：多数由恶性疟原虫引起。聚集在脑血管内被疟原虫寄生的红细胞和血管内皮细胞发生粘连，造成微血管阻塞及局部缺血所致。,2017/12/1,54,2017/12/1,55,输血性疟疾： 输入含疟原虫的血液引起。特点是潜伏期短，只有红内期，治愈后不复发先天性疟疾： 通过胎盘而感染。出生后35周发病，临床症状不典型，贫血、黄疸明显，肝脾肿大，预后差。,疟疾的发病机理与表现,其它途径感染的疟疾临床特点,2017/12/1,56,四、抗疟原虫免疫,2017/12/1,57,(一)、先天性免疫,红细胞Duffy抗原是间日疟原虫裂殖子入侵红细胞的受体， Duffy抗原阴性西非黑人不能感染间日疟原虫。镰状细胞贫血患者对恶性疟原虫不易感。G6PD缺乏者抑制疟原虫分解葡萄糖，对疟原虫也有先天抵抗力。地中海贫血者感染疟原虫时病死率很高。,2017/12/1,58,(二)获得性免疫,2017/12/1,59,抗疟原虫感染效应机制,2017/12/1,60,Premunition（带虫免疫）：宿主感染疟原虫产生的免疫力，能抵抗同种疟原虫的再次感染，但同时其血液内又有低水平原虫血症；一旦原虫消失，则免疫力也逐渐消失。这种活动性感染与免疫力并存的状态称为带虫免疫。,（三）疟原虫的免疫逃避,2017/12/1,61,五、疟疾的诊断,2017/12/1,62,临床表现和流行病学资料 (传播季节与发病季节）病原学检查厚、薄血膜法：取末梢血涂片、固定、 染色、镜检。采血时间：P.v.发作后数小时至10余小时， P.f.发作开始时免疫学检查： IFA、IHA、ELISA、Dipstick核酸检测： PCR技术、DNA探针技术、LAMPS,2017/12/1,63,薄血膜检查,厚血膜检查,2017/12/1,64,六、疟疾的防治,Achieve malaria elimination goal in three phases,2017/12/1,66,原则,消灭传染源：治疗病人和带虫者切断传播途径：防蚊、灭蚊和阻断传播疫苗、严把输血和器官移植关、注意母婴间垂直传播保护易感人群：疟疾疫苗的研制,疟疾的防治,2017/12/1,67,氯喹：可杀灭红内期裂殖体（控制症状）伯氨喹啉：杀红外期和红内期配子体（抗复发）青蒿素：用于对氯喹有抗性的虫株,消灭传染源,治疗病人,监测筛选传染源,消灭传染源,2017/12/1,69,联合用药在一定程度上能提高治疗效果，延缓抗疟药物的生命周期，但是不能排除抗多种药物疟原虫的出现的可能性。,药物抗性疟原虫的出现和蔓延,消灭传染源,青蒿素的“历史背景”,青蒿素是中国中医科学院（原名中国中医研究院），中药研究所屠呦呦教授在1971 年首次从菊科植物黄花蒿中提取的具有新型结构的倍半萜内酯，具有优良的抗疟作用。1976年，我国科学家成功改造青蒿素分子结构，合成蒿甲醚等抗疟青蒿素衍生物。1977年，我国科学家以论文的形式向世界公布了青蒿素类抗疟药的研发过程、化学结构等研究成果。20世纪80年代，我国研发成功青蒿素类复方抗疟药。,抗疟药的研究进展,臭氧化合物： OZ439TLR拮抗剂： E6446Seaweeds6-Oxopurine Phosphoribosyltransferase,2017/12/1,71,消灭传染源,蚊媒防治策略,蚊媒组成的调查灭蚊措施化学杀虫剂的研究生物杀虫剂的研究蚊媒改造转基因蚊的研究天然免疫机制的研究宏基因组的研究,切断传播途径,三带喙库蚊溴氰菊酯抗药性影响,人工喂血,人工喂血,人工喂血,2017/12/1,78,疟疾疫苗的研制,保护易感者,疟疾疫苗研究进展,2017/12/1,80,红外期疟疾疫苗的研究进展,疟疾的前景不容乐观,目前尚无有效的疟疾疫苗。全球的气温变暖，为按蚊的滋生提供条件。抗性疟原虫和按蚊的出现和蔓延。,2017/12/1,82,小 结,2017/12/1,83,思考题,输血传播与蚊虫叮咬传播的疟疾有何不同，为什么？,WHO疟原虫抗原数据库： http:/ben.vub.ac.be/malaria/mad/agall.html美国佛罗里达大学恶性疟原虫EST数据库： /malaria.html疟原虫专题讨论网站： /travel/travel.html,课后参考信息,参考书目：周祖杰主编中国疟疾的防治与研究 Parasitology Today Experimental Parasitology Parasitology,网站：,2017/12/1,85,Thank You for your attention!,2017/12/1,86,疟原虫子孢子,2017/12/1,87,2017/12/1,88,间日疟病人肝组织切片(示红外期裂殖体),2017/12/1,89,裂