ASCO 靶向EGFR通路相关治疗进展..

2015 ASCO 靶向EGFR通路相关治疗进展,EGFR通路的故事,TKI耐药的各种机制,Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81,第三代TKI-耐药之争,TIGER-X研究亚组结果：Rociletinib（CO-1686）治疗血浆T790M阳性NSCLC的疗效,Rociletinib为口服共价TKI，靶向结合于敏感型EGFR基因突变以及T790M突变，它不作用于野生型EGFRTIGER-X研究中，40例T790M+患者在有效剂量范围内的总有效率58%，推荐II期试验剂量750mg BID。2014年5月Rociletinib获FDA“突破性治疗药物”资格,主要入组标准EGFR活化突变的晚期或复发NSCLC既往接受抗EGFR治疗近期获得活检或愿意在研究期间接受新的活检仅II期研究抗EGFR治疗期间疾病进展入组研究时活检示T790M阳性,TIGER-X研究设计,主要终点：I期研究：安全性, PKII期研究：ORRDOR(RECIST v1.1),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8001),中心实验室确认组织T790M突变阳性的患者，或有血浆标本检测为T790M阳性的患者，接受近期疗效评价 - 客观缓解率ORR；既有血浆又有组织标本的患者，根据所检测的T790M突变状态进行疗效的配对比较,采用 BEAMing技术检测血浆中相关基因突变,BEAMing技术：结合了数字PCR以及流式技术，最早是由Bert Vogelstein提出，能够将1万个健康细胞中混有的1个ctDNA分别出来。方法是每一类DNA分子都会专一的与磁性珠相连接，然后DNA分子之间的差异可以通过流式细胞仪检测荧光标记来做出评估。这种方法是基于小珠(Bead)、乳浊液(Emulsion)、扩增(Amplification)、磁性(Magnetic)，这四个主要组分来构建的。,Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 22;100(15):8817-22.,血浆检测T790M突变的结果,血浆检测T790M具有很好的敏感性，特异性较好。经组织检测确认T790M阳性的患者192例中，血浆检测同为阳性的达到155例,研究结果,组织T790M+患者接受Rociletinib治疗的最佳疗效,血浆T790M+患者接受Rociletinib治疗的最佳疗效,研究结果,对于TKI治疗进展后无法进行再活检的患者血浆T790M检测替代组织检测是可行的,组织和血浆T790M均可评价的患者的ORR,无论组织或者血浆T790M阳性患者的ORR是相似的,Rociletinib治疗组织学确认T790M阴性患者的最佳疗效,Rociletinib治疗T790M阴性患者有效的假设 肿瘤组织存在异质性 检测方法的敏感性 活化了IGF-1-R/IR信号 部分TKI进展的患者TKI再治疗有效,研究结论：Rocletinib（CO-1686）治疗TKI耐药的EGFR突变型NSCLC具有很好的疗效，推荐的500mg BID剂量呈现良好的耐受性组织T790M检测阳性的患者其客观缓解率可以达到60%，疾控率达到90%，PFS时间达到8.0个月，无脑转移史的患者PFS长达10.3个月。采用检测血浆中T790M突变为阳性的患者，接受Rocletinib的客观缓解率可以达到50%以上研究也发现组织T790M阴性的部分患者，对该药也有响应，有效率约为32% - 39%。,HM61713治疗TKI耐药NSCLC的I/II期研究有效性和安全性数据更新,HM61713是新型口服选择性突变型EGFR抑制剂，包括敏感型和T790M突变型，对野生型EGFR的活性较低。,研究设计,主要终点：安全性与耐受性次要终点：初步疗效、HM61713及其代谢产物的药代动力学探索性终点：生物标志物研究,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8084),安全性,剂量限制性毒性,不良反应发生情况,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8084),T790M突变患者的疗效,接受800mg qd治疗的T790M阳性患者的疗效,接受800mg qd治疗的T790M阳性患者靶病灶的变化,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8084),接受800mg qd治疗的T790M阳性患者的疗效,研究结论：HM61713的MDT为800mg qd,HM61713具有良好的耐性，常见的AE是中度的，多数AE易管理，并且可逆HM61713对T790M突变患者具有显著的抗肿瘤活性，34例获得PR，ORR：54.8%，DCR:95.2%,支持在T790M突变患者中进一步评价HM61713,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8084),poziotinib (NOV120101)治疗TKI获得性耐药的韩国晚期或转移性肺腺癌的安全性、有效性单臂期研究,Poziotinib 是一种口服的，EGFR, HER2 ， HER4不可逆性抑制剂在临床前研究(细胞系和动物模型）中Poziotinib中对EGFR敏感突变或T790M突变的肺癌较厄洛替尼、吉非替尼甚至阿法替尼更具强的抗肿瘤活性1期研究确定的MDT为24mg，毒性可接受，包括NSCLC在的实体瘤获得了14%（7/51）的PR率。,Poziotinib对TKI耐药细胞系H1975移植瘤(EGFR L858R/T790M)的抑制作用,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085)Int J Cancer. 2012 May 15;130(10):2445-54,主要终点：PFS,基线特征,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),研究设计,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),研究结果,毒性,疗效,基线时肿瘤组织EGFR突变状态分析,TKI治疗可能的耐药机制分析,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),不同检测方法分析血浆EGFR突变状态,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),血浆检测与组织检测比较一致率：63%敏感性：58%特异性：68%阳性预测值:65%阴性预测值:62%,6例组织T790M阴性/血浆阳性的患者中5例经poziotinib治疗PD,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),肿瘤组织不同T790M突变状态患者的PFS,肿瘤组织不同T790M/PIK3CA突变状态患者的PFS,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),血浆不同T790M突变状态患者的PFS,血浆不同T790M/PIK3CA突变状态患者的PFS,研究结论：Poziotinib对TKI治疗后耐药的晚期NSCLC具有一定的活性但目前的研究并没有明显的证据表明Poziotinib能够克服EGFR T790M突变导致的获得性耐药探索性分析发现血浆T790M突变分析可能与Poziotinib获益有关亚组分析发生Poziotinib可能使血浆检测没有T790M突变或者PIK3CA的病人获益,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),ASP8273治疗EGFR活性突变NSCLC的期研究：来自日本的首次在人类进行的期研究的初步结果,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8014,ASP8273是一种小分子，不可逆TKI，主要抑制活化突变和T790M突变EGFR激酶活性,评估AE、PK和抗肿瘤活性,研究设计,研究结果：在400 600 mg剂量水平有9例DLTs（3 例腹泻, 2 例结肠炎, 1 例胆道感染, 2例 恶心 1例低钠血症). MTD:400 mgASP8273单剂和多剂中位AUC和Cmax随剂量的增加而增加在100mg的剂量组观察到治疗缓解所有可评价的病人中50%(18/36)的患者和80% (12/15)T790M突变的患者获得PR300mg/d的剂量作为RP2D的剂量,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8014,研究结论：在MTD下，ASP8273对存在EGFR敏感突变和T790M突变的NSCLC具有抗肿瘤活性在该研究的第二阶段将继续观察ASP8273对存在T790M突变患者的临床活性。,研究背景：ASP8273：第三代不可逆性TKI抑制剂。针对EGFR敏感突变和T790M耐药突变,NSCLCEGFR突变既往TKI治疗,ASP827325-400mg，qd（6个剂量组）N=24,剂量爬坡阶段,T790M突变组织标本100-200 mgN=11,扩大队列阶段,终点：安全性、耐受性、PK、初步的抗肿瘤活性,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8083),ASP8273在EGFR突变NSCLC的期剂量爬坡研究,多数为CTCAE Grade 1,5例可评价的患者接受了400mg的治疗，2个DLT（低钠3级，厌食3级）需要减量，没有间质性肺部、高血糖和QTc延长的报道 100mg观察到客观缓解，截止2015.2.8，25例可评价的患者中，PR:7 (28%)，SD：15 (56%)，12例T790M突变的患者PRs ：3例(25%),研究结论：ASP8273在25-300 mg剂量范围内具有良好的耐受性100-400 mg剂量水平的ASP8273具有抗肿瘤活性最常见的毒性为腹泻和恶心，为1级， MTD：预计为400mg，2期研究的推荐剂量为300mg,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8083),EGF816治疗T790M突变的晚期NSCLC的多中心、开放性/期研究,EGF816是不可逆的EGFR抑制剂，通过共价键连接CYS797对敏感和耐药的突变均有活性,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013),研究目的：确定EGF816的最大耐受剂量，二期研究的推荐剂量以及初步的临床活性,研究设计,期部分,期部分,纳入标准：年龄18岁存在T790M突变的NSCLCPS2标准治疗后进展或者复发对胶囊和片剂两种剂型进行评价,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,不同剂量组EGF816治疗持续时间,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,疗效,研究结论：EGF816具有良好的耐受性，毒性易于管理EGF816的MTD仍然没有到达，RP2D的剂量仍然没有确定EGF816所有剂量组对存在T790M的NSCLC均有临床活性，初步的临床结果支持对EGF816进一步评价对EGF816片剂形式的评价仍在进行,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,靶病灶的最佳疗效,AUY922对EGFR20外显子插入突变晚期NSCLC的活性单臂、多中心期研究,背景：20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见亚型(4%)，通常对TKI治疗耐药目前没有有效的靶向药物针对20外显子插入突变(ins20)不可逆性TKI阿法替尼治疗中位PFS 为2.8m一例ins20的患者接受AUY922（一种Hsp90抑制剂）治疗获得了持久的疗效（PR）(NCT01124864),西蒙两阶段设计：第一阶段纳入10例患者，如果在第一阶段有超过1例PR或SD，而且持续超过3个月，第二阶段纳入19例病人主要终点：ORR,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8015),10例患者中1例PR，3例SD,持续超过3个月，中位PFS: 6.1 mos (95% CI, 1.2 - NR),研究结论：AUY922治疗EGFR20外显子插入突变晚期NSCLC是有效的，尽管低等级的可逆的视觉毒性是常见的，但能够耐受。该研究是首个诊断EGFR罕见突变的临床研究,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8015),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8086),鼠移植瘤模型中尼妥珠单抗能够增加阿法替尼的抗肿瘤活性尼妥珠单抗是人源化的EGFR单克隆抗体,B期3+3剂量爬坡,期,阿法替尼(A)联合尼妥珠单抗(N)治疗吉非替尼或者厄洛替尼治疗后耐药的NSCLC的Ib/II 期研究,研究结论：A+N治疗的安全性是可以接受的对于吉非替尼或者厄洛替尼耐药的晚期NSCLC的抗肿瘤活性是充满前景的。,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8086),在A 40mg/d + N 100mg/w剂量组中，6例病人中有1例出现了DLT(3级腹泻）在A 40mg/d + N 200mg/w剂量组，6例病人中有2例出现DLT(3级腹泻和3级中性粒细胞减少）RP2D：A 40mg/d + N 100mg/w期研究中没有治疗相关死亡，27% (10/37)出现3级毒性包括腹泻和皮疹期：RR:38% (14/37),DCR: 81% (30/37),mPFS:4.2m，反应持续时间：4.0 m,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8087),Cabozantinib和厄洛替尼治疗TKI耐药的EGFR突变NSCLC的生物标志物分析：加州癌症联盟的期临床研究（NCI 9303）,研究背景：MET 和 VEGFR信号途径的调节与T790M突变之外的EGFR-TKI获得性耐药相关Cabozantinib（卡博替尼）一种多种靶向的酪氨酸激酶抑制剂,靶向MET ， VEGFR2, RET, AXL, IT ， TIE-2等第三代TKI对T790M突变的耐药患者有效，然而对于T790M突变阴性的耐药患者的治疗仍是未知的领域对60例不考虑突变状态的NSCLC单药的ORR为10%,主要终点：ORR亚组病人：PD后获得组织标本通过FISH检测MET扩增，新一代测序检测EGFR突变包括T790M突变,PFS,OS,根据T790M突变状态的PFS和OS结构,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8087),根据EGFR突变状态的结果,研究结论： Cabozantinib和厄洛替尼对EGFR mt的既往经多线治疗的难治的NSCLC具有临床活性不考虑T790M突变状态Cabozantinib和厄洛替尼可见临床获益，对T790M突变阴性患者存在PFS改善另外也将进行血浆生物标志物的分析探讨T790M突变之外的耐药机制,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8087),阿法替尼对比厄洛替尼二线治疗铂类为基础的化疗治疗后的晚期肺鳞癌： LUX-Lung 8研究的病人报告的结果（PRO）数据,更新643例病人死亡的PRO数据通过EORTC QLQ-C30/LC13 问卷每28天收集PRO数据，直到PD分析：治疗改善病人的百分比，至症状恶化时间(TTD)， SCC相关症状咳嗽、呼吸困难、疼痛改善的时间,两组在TTD方面没有显著不同,研究结论：A能够改善肺鳞癌患者的症状，症状持续的时间和健康状态改善情况(GHS)/QoL,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8100),EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的探索,AURA研究： AZD9291一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC期扩增研究结果,背景：AZD9291（80mg,QD)二线治疗TKI耐药的NSCLC获得13.5m的中位PFS体外研究AZD9291较其他TKI能够延缓PC9细胞（exon 19 del）耐药的发生,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),体外研究发现AZD9291能够延迟EGFR突变（EX19del）的PC9细胞的耐药,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS8102),基线特征,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),安全性分析,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),不同剂量AZD9291治疗的缓解情况,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),肿瘤缓解持续时间,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),PFS,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),研究结论：临床疗效明确安全性可控，客观缓解率达到73%，截止到随访数据统计时有患者最长缓解持续时间达到13.8个月，有81%的患者无疾病进展时间可以达到9个月AZD9291治疗 患者耐受性好，是非常有前景的一线治疗 EGFRm 晚期 NSCLC 的药物。,FLAURA研究：AZD9291对比吉非替尼或者厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的随机对照III期研究,AZD9291对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有效 I/II期研究的初步数据显示AZD9291一线治疗EGFR敏感突变NSCLC具有良好的临床活性，毒性易于管理，80mg作为后续研究的推荐剂量,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS8102),分层因素：突变状态： Ex19del VS L858R； 种 族：亚裔 vs 非亚裔RECIST评价PD的患者，根据研究者的判断，如果继续治疗可能有临床获益的患者可以继续治疗主要终点：PFS次要终点：存在T790M突变的患者的PFS，通过循环肿瘤DNA检测Ex19del 或L858R的PFS,RR，反应持续时间，DCR，反应的程度，OS，PK，生活质量，患者对治疗的满意度， AZD9291的安全性和耐受性研究期限：2014.12-2018.10计划入组：650例,Rociletinib(CO-1686)、厄洛替尼对PC9（EX19del）鼠模型的抗肿瘤活性临床前研究显示一线应用CO-1686可能改善患者缓解时间,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS8108),TIGER 1研究：Rociletinib(CO-1686)或者厄洛替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC的开放性、2/3期 研究,研究设计,分层：EGFR 突变状态（T790M, del19, L858R, 其他) ； 种族（亚裔 vs 非亚裔）主要终点：PFS次要终点：ORR、DCR、OS、缓解持续时间基线T790M突变检测采用等位特性PCR计划入组：2期：200人 3期：1000人,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS8108),检测EGFR突变状态检测病情变化,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8076),背景：厄洛替尼一线治疗晚期NSCLC获得耐药后的治疗选择决于驱动的耐药机制前瞻性评估获得性耐药的NSCLC活检的可能性和耐药机制,主要终点：再次活检率，获得性耐药机制评估次要终点：评价组织学特征和没有进行二次活检的原因探索性指标: CTC 和cfDNA2010.2-2015.1 ：60例,研究设计,厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC在疾病进展时再次活检和获得性耐药评估的前瞻性II 期研究,60例入组患者，48例终止治疗（43例PD，5例因毒性），35例（73%）进行了再次活检，91%（32/35）的患者有充足的组织进行分析,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8076),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8076),研究结论：70%的病人在TKI治疗进行后可能进行再次活检并获得充足的标本对于局部稳定的容易获得组织的病灶再次活检明确耐药机制是可行的通过非侵袭的方法进行耐药机制研究也是非常重要的,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8078),背景假设以血浆为基础的EGFR突变分析能够监测TKI的疗效和用来预测耐药,前瞻性研究：研究时限：2012.2-2014.4.纳入患者：200例血浆标本：基线、治疗后每2个月至PD61例PD患者共收集277例血浆标本检测方法：ddPCR,EGFR突变NSCLC接受TKI的患者血浆DNA动态监测EGFR突变状态,TKI治疗2个月后所有血浆标本显示EGFR突变拷贝数显著下降（50%）15个病人在3-13个月时出现T790M突变，而且能够在CT发现P之前发现,研究结论：ddPCR作为监测血浆EGFR突变状态是适合的，有助于监测对TKI的治疗的疗效和早期发现耐药。,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8078),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8079),通过对NSCLC血浆EGFR突变的定量分析早期预测TKI治疗的疗效,血浆EGFR分析采用cobas EGFR突变检测和深度测序（UDNGS assay）,EGFR突变的连续分析发现90%的患者在TKI治疗第4天开始出现EGFR突变半定量指数（SQI）的下降，在第15天有73%的患者（快速应答者）SQI下降超过50%，27%的患者第15天SQI下降少于50%（缓慢应答者），在2个月时SQI下降率与肿瘤缩小的百分率相关。,研究结论：用cobas检测对血浆EGFR突变进行定量分析是可行的治疗期间SQI的动态变化对早期预测疗效和诊断复发是有益的，有利于对病人的管理未来将开展进一步研究对该结果进行验证,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8080),研究背景：基于侵袭性临床过程再次活检获得组织标本，EGFR T790M突变大致占EGFR-TKI获得性耐药的一半用于接受TKI治疗的晚期NSCLC的一系列血清标本检测EGFRT790M突变的可行性和探索其与临床结果的相关性,ddPCR分析血浆ctDNA OS:从最初接受TKI治疗开始计算在318例病人中124例获得性耐药，其中117例获得血浆标本，共收集391例血浆标本同时收集TKI耐药的病人的胸水或者再活检组织标本,其他治疗方案,血浆ctDNAEGFRT790M突变状态与TKI获得性耐药晚期NSCLC的相关性,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8080),收集的血浆标本的时间分布,血浆T790M突变状态与对应的组织的突变状态,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8080),动态监测TKI治疗后血浆EGFR突变情况,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8080),研究结论：通过接受TKI治疗的NSCLC患者系列血浆标本能够监测EGFR突变的动态疾病进展前后检测到ctDNA T790M突变代表潜在的不良预后因素,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8080),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8081),尿液ctDNA：优先分离短的、片段化疗的ctDNAT790M突变的定量分析采用PCR联合下一代测序纳入39例患者，中期分析了22例患者,结果：尿液标本T790M阳性：68%（15/22） 15例阳性患者：对应组织标本阳性：10例，3例：组织阴性，但血浆阳性 尿液T790M阳性先于影像学进展3个月 治疗后ctDNA的早期峰值能够与影像学应答,动态监测尿液中循环肿瘤DNA的EGFR T790M突变预测转移性肺腺癌影像学进展和对治疗的反应,研究结论：该研究首次证实尿液ctDNA检查能够在影像学进展前成功的发现T790M突变尿液ctDNA检测可以识别潜在适合T790M突变抑制剂治疗的患者尿液监测能够真正实现无创性的动态评价疗效。,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e19093),恶性胸腔积液上清在晚期肺腺癌EGFR突变中的意义,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e19093),EGFR突变和ALK重排NSCLC中PD-L1的表达频率和临床相关性,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8012),评价了68例EGFR突变的NSCLC和28例ALK重排的NSCLC,研究结论：EGFR突变阳性和ALK阳性的NSCLC可能表达PD-L1，并且存在CD8 + TILs，表达在治疗过程中是动态变化的。,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8016),AZD3759治疗存在脑转移NSCLC:临床前证据和临床病例,AZD3759：能够透过血脑屏障的TKI,AZD3759治疗EGFRm+NSCLC的剂量爬坡的安全性和耐受性研究,AZD3759有较高的被动渗透性29.5x10-6 cm/sec，不是血脑屏障流出转运蛋白Pgp 或BCRP的底物AZD3759在大鼠、小鼠、猴能到达分布平衡，提示能够透过BBB在BM模型中，AZD3759能够诱导明显的肿瘤回缩，显著改善动物生存有可测量BM的患者3例接受了AZD3759 50mg bid，1例接受了100mg bid，2例可评价的病人中，1例PR（未确认），1例SD, Ctrough CSF分别为7.7 和 6nM，接近AZD3759的pEGFR IC50没有DLT，2例患者中有1级的皮疹,结论：临床前和临床初步数据提示AZD3759能够透过血脑屏障，对EGFRm+有脑转移的NSCLC有潜在的治疗价值,存在EGFR突变的患者经常由于出现脑转移而进展现有的TKI对血脑屏障只有有限的渗透性，不能满足治疗的需要AZD3759是一种口服的TKI，能够透过血脑屏障，治疗脑转移和脑膜转移体外研究证实AZD3759对EGFR突变细胞系具有抗肿瘤活性，在脑转移动物模型中证实能够透过血脑屏障，并具有抗肿瘤活性。,AZD3759具有非常高的被动渗透率（29.5x10-6 cmc），不是跨膜糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，在免子、小鼠和猴子体内的Kpuu,brain和 Kpuu,CSF 0.5特罗凯在脑脊髓液中药物浓度为68.2nM（pEGFR IC50=40nM），易瑞沙为7.2nM（pEGFR IC50=33nM）。特罗凯和易瑞沙都是PGP的底物，但不是BCRP的底物。,AZD3759不是Pgp和BCRP转移子的底物，较其他的TKI能够更好的透过血脑屏障（BBB）kpuu，brain=0.86Kpuu：血浆分配系数多药转运体如 PGP、MRP、LRP 和 BCRP,能够使细胞内药物外排增加或囊泡隔离导致细胞内药物浓度降低或药物分布改变,相关毒性,4名脑转NSCLC病人，3名50mg*2每天，1名100mg*2每天，其中2名可评估病人中，1名肿瘤缩小，1名稳定，他们的脑脊髓液中药物浓度为7.7nM和6nM，约等于AZD3759的pEGFR IC50。临床中没有发现剂量限制副作用，有2名病人1级皮疹。,研究结论：在临床前动物研究中AZD3759能够较好的透过血脑屏障，使肿瘤回缩正在进行的期研究中，AZD3759具有良好的耐受性，50mg或者100mg bid 没有DLTs，MDT仍然没有到达在临床研究中也观察到颅内肿瘤缩小,每周两次脉冲式剂量联合每天低剂量厄洛替尼治疗EGFR突变的晚期NSCLC的期研究,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017),每周2次脉冲式剂量和每天低剂量的厄洛替尼能够延缓EGFRT790M突变的出现厄洛替尼脉冲式剂量在中枢神经系统的渗透性方面更具优势,RESIST1.1评价疗效确定最大耐受剂量后，在最大耐受剂量额外纳入10例病人2013.11-2015.1:34例病人入组,观察到的3个剂量限制性毒性（DLT）转氨酶升高(1050mg), 黏膜炎(1350mg) and 皮疹 (1350mg)确定的最大耐受剂量（MDT):1200mg,d1-2;50mg，d3-7,16例接受了MDT治疗，其中3例病人脉冲剂量需要减量17例维持治疗，8例病人进展停药，7例由于毒性停药，2例未坚持治疗8例PD的病人，5例出现T790M突变12例治疗前存在CNS转移的病人，没有因疾病进展或者出现新的CNS转移出组,结论：厄洛替尼脉冲式给药后维持治疗是可以耐受的厄洛替尼最佳剂量可能增加疗效进一步的研究计划在有脑转移的患者中进行,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017),构建能够预测耐药的模型，并且提示剂量谱能够延缓耐药的发生，预测每周两次高剂量联合每天低剂量能够延缓T790M耐药的发生期研究发现在2000mg的每周2次脉冲剂量并没有发生DLT，常见的毒性为1-2级的腹泻和皮疹,J Clin Oncol 33, 2015