黄媚娟-晚期肺鳞癌的靶向治疗

黄媚娟，主仸医师，博导。 CSCO青年委员会委员，四川省靶向治疗专委会常委，四川省免疫学会肿瘤免疫专业委员， IASLC（国际肺癌协作组）成员。 2000年 -至今 华西医院胸部肿瘤科及生物治疗国家重点实验室。 2015-2016,7月美国希望之城国家癌症中心 负责国家自然基金 2项及 863项目 2项。负责并参加GCP数十项。 第一及通讯作者发表 SCI论文二十余篇 ，包括 PNAS，J.T.O, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys等 。NCCN原文引用 论文 。 晚期肺鳞癌的靶向治疗 华西医院胸部肿瘤科 黄媚娟 中国肺鳞癌患者的基因变异概况 最为常见的是 FGFR1扩增、EGFR扩增、 PI3KCA突变等 Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04. 对 157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法 肺鳞癌 EGFR突变率低 NCCN指南：鳞癌 EGFR突变率约 2.7% 吴教授中国数据：非腺癌 EGFR突变率约 8-10% 肺鳞癌 ALK阳性率极低 作者 人种 鳞癌的患者数 ALK检测方法 阳性率 1 Jennifer M et al 1 Caucasian 150 RT-PCR, FISH 1（ 0.7%） 2 Wu et al2 Asian 75 FISH, IHC 1(1.33%) 3 Calio et al3 Caucasian 40 FISH 1(2.5%) 4 Wang et al 4 Chinese 207 RT-PCR, FISH 3(1.4%) 1. Human Pathology (2009) 40, 11521158 2. PLOS One 2013,8e70839 3. Clin Lung Cancer 2014, 15:e37-e40 4. Journal of Experimenta & Clinical Cancer Research, 2014,33:109 指南推荐鳞癌 EGFR、 ALK检测 指南推荐 EGFR突变、 ALK+鳞癌靶向治疗 EGFR突变肺鳞癌患者使用 EGFR-TKI疗效究竟如何呢 ？ 一项多中心回顾性研究及已发表文献的合并分析 2008.1月至 2013.12月在四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心及四川省肿瘤医院确诊为晚期肺鳞癌，携带 EGFR突变并接受 EGFR-TKI治疗的 41例患者资料 检索 PUBMED数据库，收集到 21篇文献中的 62例 EGFR突变肺鳞癌患者资料，均接受 EGFR-TKI治疗并有疗效评价。 17篇来自亚洲， 4篇来自西方国家。 共 103例 合并分析 刘咏梅等 2015 全国肺癌大会 CR/PR 45例（ 43.7%） SD 31例 （ 30.1%） PD 27例(26.2%) 客观缓解率（ ORR）：43.7% 疾病控制率（ DCR）：72.8% 中位无进展生存（ PFS） 5.6月 95%CI（ 3.8-7.4） 中位生存时间（ OS） 21.7月 95%CI（ 13.0-30.3） 合并分析结果 刘咏梅等 2015 全国肺癌大会 Stage IV期患者化疗进展后克唑替尼治疗有效 55岁女性 Stage IV 鳞癌， ALK阳性。一线化疗， PD。经分子检测 ALK+，克唑替尼治疗 26天 PR，持续超过 23周 一线化疗前 一线化疗后 克唑替尼治疗 26天 克唑替尼治疗 11周 Wang et al. BMC Pulmonary Medicine 2014,14:83 EGFRTKI治疗 EGFR未知 /野生型 肺鳞癌 J Clin Oncol, 2014, 32(18):1902-1908. Lancet Oncol, 2013, 14(10):981-988 缓解率 中位 PFS 中位 OS CheckMate 017 （鳞癌 2线患者） nivolumab 20% 3.5月 9.2月 多西他赛 9% 2.8月 6.0月 REVEL (NSCLC 2线 ) ramucirumab +多西他赛 （鳞癌亚组） 27% 4.2月 9.5月 多西他赛 （鳞癌亚组） 11% 2.7月 8.2月 LUX-Lung 8 厄洛替尼 3% 1.9月 6.8月 阿法替尼 6% 2.7月 7.9月 1. Spigel et al, ASCO 2015 2. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 3. Soria et al, ASCO 2015 3期肺鳞癌临床研究药物疗效比较 EGFR-TKI并不是非选择肺鳞癌的合适药物 2016 V4 NCCN指南 不再推荐 TKI用亍晚期 EGFR肺鳞癌二线治疗 EGFR抗体治疗鳞癌患者 FLEX研究：鳞癌患者中 OS延长趋势 Median OS (months) CT + Cetuximab CT HR 95% CI p-value All (n=1125) 11.3 10.1 0.871 0.7620.996 0.044 鳞癌 (n=347) 10.2 8.9 0.794 0.641.00 0.057 Pirker R,et al.Lancet. 2009;373(9674):1525-31. FLEX研究纳入人群：经免疫组化证实 EGFR表达阳性的 NSCLC SQUIRE: Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌 III期研究 Necitumumab 800 mg D1, 8 吉西他滨 1250 mg/m D1, 8 顺铂 75 mg/m D1 (N = 545) IV期肺鳞癌 PS 0-2分 (N = 1093) Necitumumab 800 mg D1, 8 吉西他滨 1250 mg/m D1, 8 顺铂 75 mg/m D1 (N = 548) 最多 6个周期 PD PR/CR/SD 首要终点： OS OS延长 1.6月 PFS延长 0.2月 SQUIRE研究阳性结果背后的质疑 微小的 OS获益和后续治疗不均衡有关系吗？ 吉西他滨 /顺铂 +Neci (N=538) 病人数 % 吉西他滨 /顺铂 (N=541) 病人数 % 事件分类 仸何 AE 3级 仸何 AE 3级 低镁症 31.2 9.3 15.7 1.1 皮疹 76.2 7.1 10.2 0.4 动脉血栓栓塞事件 5.4 3.9 3.9 2.0 静脉血栓栓塞事件 9.1 5.0 5.4 2.6 微小的 OS获益是否值得冒此风险？ 1. Thatcher N, et al. The Lancet Oncology, 2015, 16(7): 763-774. 抗血管生成治疗肺鳞癌患者 REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗 NSCLC Ramucizumab: 是一种人源化的 IgG1单克隆抗体，特异性结合于 VEGFR-2胞外段 Ramucirumab 10mg/kg +多西他赛 75mg/m2,q3w N=628 治疗直至疾病进展或毒性不可耐受 安慰剂 +多西他赛 75mg/m2, q3w N=625 N=1253 病理学证实的 IV期 NSCLC 一线铂类基础化疗 +/-维持治疗后 ECOG PS 0/1 允许既往接受过贝伐珠单抗治疗 R 1:1 Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673. REVEL研究 :鳞癌亚组分析 PFS OS 获批转移性 NSCLC二线治疗适应症 Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673. NP+恩度 III期研究肺鳞癌亚组 ORR 王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005； 8:283-290 Thoracic Cancer, 2013， 4(4): 440448. 3 7 . 9 83 2 . 7 31 8 . 1 81 7 . 3 50510152025303540鳞癌 腺癌N P + 恩度NP（ %） III期临床研究中，试验组鳞癌患者 129例 (占试验组总患者的 40. 1 %) NP+恩度 III期研究肺鳞癌亚组 TTP 0 . 00 . 20 . 40 . 60 . 81 . 00 1 2 3 4 5 6 7疾病进展时间 （月）肿瘤无进展率 3.45m 6.45m NP+恩度 NP 王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005； 8:283-290 Thoracic Cancer, 2013， 4(4): 440448. 开放、大样本、多中心单臂试验 晚期 NSCLC FAS集（ 2717例） 临床分期 a ： 145例 (5.34%) b ： 674例 (24.81%) ： 1898例 (69.86%) 均为不能 /不愿手术或放疗患者 联合用药 NP： 34.06% GP： 35.82% DP： 16.18% TP： 12.40% 病理类型 鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%) 主要终点 :安全性、 OS、 TTP 次要终点： RR、 CBR Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度 IV期临床研究设计 恩度 IV期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效 0102030405060708090鳞癌 O RR 鳞癌 C BRSDMRPRCRORR CBR 36.0% 83.3 % 肺鳞癌一线 (95%CI) TTP 8.16 7.34， 9.32 MST 16.89 14.24,18.66 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度 IV期试验：肺鳞癌一线 TTP 肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜 FGFR1扩增者 AZD4547、 Dovitinib: 疗效欠佳而提前终止 FP1039/GSK3052230：目前数据有限 PI3K改变者 BKM120、 Pictilisib的 II期 :阴性 PDGFR抑制剂： Motesanib 的 III期：毒性太大 DDR2突变者 入组慢而终止 S768R激酶结构域突变尤其少见 PARP抑制剂： iniparib的 III期：未达到主要研究终点而提前终止 IGF-IR抑制剂： figitumumab的 III期：疗效差且毒性大而提前终止 Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04 总结 推荐特定分子分型的靶向治疗 抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存 EGFR单克隆抗体用亍晚期肺鳞癌还需更多前瞻性研究来明确 目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研究大多处亍探索阶段 病例分享