从HOPE研究看雷米普利的临床优势

从HOPE研究看雷米普利的临床优势,血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利预防高危患者的心血管死亡、心梗和卒中的疗效研究,The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE 研究背景,ACEI已证实获益的领域（1980s-1990s）： 高血压 慢性心力衰竭 LV功能受损（存在症状，无症状） 急性心肌梗死合并左心功能不全 糖尿病肾病在HOPE研究前：无证据证实ACEI对LV功能正常的动脉粥样硬化心血管患者的疗效（1990s ）：本研究旨在探索针对有心血管高风险因素但无左室功能异常或心衰的患者，雷米普利的疗效。,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE 研究设计,总共入选9,297例心血管高风险患者： 55岁, 已确诊心血管疾病、外周动脉疾病，或至少合并一个其他心血管风险因素（高血压、高血脂、吸烟或确诊尿MAU阳性）、但未明确是否存在射血分数降低或心衰的糖尿病患者，随机化分组给予雷米普利（10mg/d）或安慰剂治疗，治疗加随访平均5年；一级疗效终点：心梗，卒中或心血管死亡的复合终点事件。上述每个单一的次级终点也分别分析；次级疗效终点：全因死亡率、再灌注治疗率、因不稳定心绞痛或心衰导致的再入院率，以及糖尿病导致的一系列并发症。,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE 研究设计,目的 : 在心血管疾病事件的高危患者以及糖尿病患者中，探讨血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）雷米普利（10 mg/d）和维生素E（400 IU/d）预防心、脑血管疾病事件 及死亡的可能性。研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、22析因设计。研究管理：19个北美、南美、欧洲国家，267个试验中心进行，由McMaster University, Hamilton, Canada协调研究样本：9541例病人，随访46年。,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE: 入选标准,入选标准年龄大于55岁，合并如下病史之一者：冠状动脉疾病 如：MI，心绞痛，CABG或PTCA卒中或TIA阻塞性动脉粥样硬化性外周血管疾病糖尿病，且伴一个以上的如下危险因素： - 高血压 - 总胆固醇水平升高（5.2mmol/L) - 低高密度脂蛋白血症（0.9mmol/L) - 吸烟 - 微量白蛋白尿签署知情同意书,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE: 排除标准,排除标准心力衰竭或EF值低于40%的LV受损者未控制的高血压 （入选时的基线血压值为13920/7911mmHg)肾功能明显受损者正在服用ACEI或维生素E的患者研究开始四周内发生心梗或卒中,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE: 患者特点,各种心血管病80.6%既往心梗52.8%稳定性心绞痛54.9%既往 CABG25.6%既往 PTCA17.9%卒中/TIA10.8%外周血管病 43.4%ECG左心室肥厚 8.4%糖尿病 38.4%,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE 基线值,N Engl J Med, January 20, 2000,特征 雷米普利组 安慰剂组(n=4645)(4652)年龄- 岁6666血压- mm Hg 139/79139/79心率- 次/min 6969女性- % 27.525.8冠心病史- % 79.581.3卒中/TIA- % 10.811.0外周动脉疾病 - % 42.344.8高血压 - %47.646.1糖尿病 - %38.938.0确诊总胆固醇升高- % 65.466.4确诊低HDL- % 18.119.0吸烟- % 13.914.5心电图提示左室肥厚- % 8.28.7,HOPE 基线特征- 药物治疗情况 -,特征 雷米普利组安慰剂组(n=4645)(n=4652)药物 - % 受体阻滞剂 39.239.8 ASA或其他抗血小板药75.376.9 调脂治疗 28.428.8 利尿剂15.315.2 CCBs46.347.9,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE 服药依从性,雷米普利组患者停药原因：咳嗽发生率高于安慰剂组(7.3% versus 1.8%) ，低血压或眩晕症状发生率高于安慰剂组 (1.9% versus 1.5%)；相反,安慰剂组停药主要原因是：血压未达标率高于雷米普利组(3.9% versus 2.3%) ，或临床事件率（首要终点和次级终点）升高 (9.0% versus 6.7%)；雷米普利组5.3%、安慰剂组7.2%患者接受了开放标签的ACEI作为心衰的治疗药物。,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE - Kaplan-Meier分析一级终点事件率：雷米普利 vs.安慰剂,N Engl J Med, January 20, 2000,RR0.78, 95%CI 0.70-0.86, P0.001,首要终点：心血管死亡,MI和卒中复合终点,The HOPE and HOPE-TOO Investigators. Circulation 2005; 112:1339-46.,0.300.250.200.150.100.050,0,时间 (年),安慰剂,雷米普利,主试验终止，开放研究,试验期间,RR: 0.83 (95% CI, 0.75-0.91)p=0.0002,1,2,3,4,5,6,7,患者比例,RRR17%,ACEI（90%雷米普利）,ACEI（90%雷米普利),HOPE TOO 研究：早期、长期服用雷米普利可以持续降低心血管事件的发生,HOPE 一级疗效终点,Endpoint雷米普利安慰剂RRP value(n=4645)(n=4652)心梗/卒中/CV死亡14.1%17.7%0.780.001 CV死亡6.1%8.1%0.750.001 心梗9.9%12.2%0.800.001 卒中3.4%4.9%0.690.001非心血管死亡4.3%4.1%1.030.78总死亡率10.4%12.2%0.840.006,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE 一级疗效终点显著降低总死亡风险16%,MI/Stroke/CV Death,CV Death,MI,Stroke,TotalMortality,22% Risk Reductionp0.001,25% Risk Reductionp0.001,20% Risk Reductionp=0.001,31% Risk Reductionp=0.001,16% Risk Reductionp=0.006,N Engl J Med, January 20, 2000,Non CV Death,0% Risk Reductionp=0.78,HOPE 次级和其他疗效终点,Endpoint雷米普利安慰剂RRP value(n=4645)(n=46532)次级终点- % 再灌注治疗率16.018.60.840.001 因UA导致的再入院12.212.40.980.68 糖尿病并发症6.27.40.840.03 因心衰再入院 3.33.80.870.19其他结局终点- % 心衰 9.211.70.770.001 心跳骤停0.81.20.630.03 心绞痛恶化23.826.20.890.003 新发糖尿病 3.75.30.680.002心电图异常的UA 3.94.00.960.72,N Engl J Med, January 20, 2000,UA = 不稳定心绞痛,HOPE 次级和其他疗效终点,再灌注治疗率,糖尿病并发症,新发糖尿病,16% Risk Reductionp0.001,16% Risk Reductionp=0.03,23% Risk Reductionp0.001,因心衰而住院,心衰,N Engl J Med, January 20, 2000,13% Risk Reductionp=0.19,32% Risk Reductionp=0.002,HOPE 左心室射血分数正常患者的疗效终点,EndpointRamiprilPlaceboRRP valuen=2339n=2337一级终点13.6%18.3%0.730.001心血管死亡5.0%7.0%0.70.0032心梗10.3%13.5%0.750.0009卒中2.9%4.2%0.670.010所有心衰13.9%18.8%0.73 0.001,G. Dagenais, ESC 1999,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE -左心室射血分数正常患者的疗效终点,MI/Stroke/CV Death,CV Death,Stroke,27% Risk Reductionp=0.00002,30% Risk Reductionp=0.0032,33% Risk Reductionp=0.010,MI,25% Risk Reductionp=0.0009,G. Dagenais, ESC 1999,HOPE 糖尿病患者亚组的疗效终点,Endpoint雷米普利安慰剂RRP valuen=1808n=1770一级终点15.3%19.6%0.760.0007心血管死亡6.0%9.6%0.62,G. Dagenais, ESC 1999,HOPE -糖尿病患者亚组的疗效终点：总死亡率进一步显著下降达38%,MI/Stroke/CV Death,CV Death,34% Risk Reductionp=0.0007,38% Risk Reduction,G. Dagenais, ESC 1999,HOPE-雷米普利的临床获益在各亚组间保持良好一致性,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE 雷米普利降压疗效,Outcome基线 随访1个月随访2年末次随访(5y)(mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg)Ramipril SBP139-6.0-3.0 -2.0Placebo SBP139-2.00.00 0.00Ramipril DBP79-3.0-3.0 -3.00Placebo DBP79-1.0-1.0 -2.00,N Engl J Med, January 20, 2000,两组研究起始时的基线血压值平均为139/79 mmHg 随访至第1个月时，雷米普利组133/76 mmHg, 安慰剂组137/78 mmHg随访至第2年时，雷米普利组135/76 mmHg，安慰剂组138/78 mmHg末次随访，雷米普利组平均血压136/76 mmHg，安慰剂组139/77 mmHg,HOPE 2x2析因试验观察维生素E疗效维生素E对总死亡率的下降没有贡献,Vitamin EPlaceboRRPrimary Endpoint16.0%15.4%1.04(0.94-1.15)All Cause Mortality11.0%11.0%,G. Dagenais, ESC 1999,HOPE 总结,本试验中，随机化接受雷米普利治疗的患者疗效终点的下降:心梗, 卒中，心血管死亡-22%心血管死亡-25%心梗-20%卒中-31%接受再灌注治疗比例* -16%新发糖尿病 -32%,*再灌注治疗包括经皮冠脉介入治疗, CABG或外周血管重建,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE 总结,10mg/日雷米普利持续4-5年，每治疗1000例患者，可减少： - 死亡 18 - 心肌梗死 16 - 卒中 9 - 血管重建术 26 - 充血性心力衰竭 26 - 心脏骤停 5 - 糖尿病并发症 12 - 新生糖尿病 16 预防总的事件数： 128,S.YUSUF.European Heart Journal(2001)22, 103-104,HOPE -总结,雷米普利治疗降低心血管复合终点事件率的临床获益在以下各类患者亚组中保持高度一致性:糖尿病或非糖尿病患者；男性，或女性有心血管疾病确诊依据，或仅有风险因素年龄 65岁患者不管基线时是否有高血压*不管基线时是否有微量白蛋白尿,*本研究结果提示：治疗后舒张压下降2mmHg带来卒中风险降低40%、心梗风险降低25%的获益。,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE -总结,在以下患者，雷米普利的临床获益是明确的：基线时无论有无冠心病确诊依据；无论有无心梗既往史；在确诊左室射血分数 40% 的患者(心衰风险下降27%, p0.001)在基线合并以下用药时，雷米普利的临床获益也是明确的：阿司匹林或其他抗血小板药；受体阻滞剂；其他降压药,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE： 主要特点,雷米普利疗效显著，研究提前半年结束结果意义非凡：不仅是在标准治疗（如阿司匹林、他汀及B-阻滞剂）的基础上取得的额外确切疗效，而且获益患者群广泛疗效在治疗的第一年内即显现，之后持续存在10mg/日雷米普利耐受性良好，研究结束时治疗组的顺应性高达79%小幅的血压下降程度（3/2mmHg）无法完全解释雷米普利对心肌和血管的保护作用，即使基线SBP120mmHg或DBP70mmHg的入选患者仍然同样获益,GARY,Francis，Editorials,New Engl J Med 2000:201-202,HOPE,“在广泛的心血管高风险患者，不管是否诊断心衰或左室收缩功能下降，雷米普利均显著降低心梗、卒中和心血管死亡风险”,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE研究的全球意义,如果：发展中国家具有心血管危险因素之病人有1/4使用雷米普利：每年大约可以避免150万例心血管死亡、心肌梗死、中风和血管重建术每1000例病人接受雷米普利治疗4年，可让约70例病人避免150次心血管事件的发生(包括心血管死亡，心肌梗死，中风和血管再通术),HOPE研究,瑞泰可能适用于非高血压患者的：心血管病二级预防糖尿病的一级预防糖尿病肾病的二级预防,定位：ACEI作为治疗高血压的一线药物，可用于治疗轻度至重度的各型高血压，对于高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、肾功能不全并蛋白尿等情况，ACEI是首选药物；JNC8明确提出，唯有ACEI是拥有全部6个强适应症（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防卒中复发）的抗高血压药。雷米普利适用于：原发性高血压；急性心肌梗死2-9天后出现的轻-中度心力衰竭（NYHA II和III）雷米普利禁忌：有血管神经性水肿病史的患者，双侧肾动脉狭窄或单肾且伴肾动脉狭窄患者，左心室血液输入或输出减少，低血压或循环状况不稳定的