深基质层真菌性角膜炎的综合治疗

深基质真菌性角膜炎的综合治疗,温州医科大学附属眼视光医院,前言,概述 真菌性角膜炎是一种由致病真菌引起的、致盲率极高的感染性角膜病，在临床上较难诊断，容易误诊，常因治疗不当而造成失明,我国感染性角膜炎主要致病菌分布,北京同仁医院 （1995-2000年）,34.8%,48.9%,山东省眼科研究所 （1995-2000年）,前言,真菌分类 Liesegang（1）丝状菌：最常见的为镰刀菌和曲霉菌属，常见于健康眼受到植物外伤后酵母菌：如念珠菌，多见于既往曾患眼表疾病的患眼，如干眼综合征、单疱病毒感染、暴露性角膜病变及长期应用皮质类固醇激素（1）Liesegang Tj.Fungal keratitis.In:Ksufman HE,Barron BA, McDonald MB,eds.The CORNEA.2nd ED.Boston:Butterworth Heinemann,1998.219-246,流行病学,1、35个国家有相关报道 （MEDLINE）2、70余种角膜致病真菌（Cornea 2000，19：307）3、主要感染菌种：曲霉菌，镰刀菌，白色念珠菌，头芽孢菌及链丝菌等美国 镰刀菌 Fusarium 25%-62%印度 曲霉菌 Aspergillus 16.1%-43.8%尼日利亚 镰刀菌 Fusarium 33.3%尼泊尔 曲霉菌 Aspergillus 47%,流行病学,国内对真菌性角膜炎培养和菌种鉴定结果镰刀菌 占70%曲霉菌 占10%白色念珠菌 占5%其他 占15% 广东 曲霉菌 48.5% （1975-1986） 镰刀菌 39.2% （1989-1997） 河南 镰刀菌 65.1% （1996-1997） 河北 镰刀菌 33.3% （1990-1996） （中华眼科杂志 2000） 北京 镰刀菌 64.5% （1995-2000） （中华眼科杂志 2002） 山东 镰刀菌 65.9% （1996-2000） （BJO 2001）,角膜真菌感染发病机制,角膜上皮受损、基底膜暴露,真菌与胶原粘附,粘附力、酶降解能力强 垂直生长,产生多种酶类降解破坏角膜组织,粘附力、酶降解能力弱 水平生长,+,8,真菌性角膜炎诊疗规范,9,细菌性 真菌性病史 异物外伤史 植物外伤或免疫功能抑制起病 快 相对慢刺激症状 明显 早期相对轻疼痛 重 早期相对轻进展 快 相对慢,诊断,细菌性 真菌性 湿，坏死明显 早期干，坏死不明显 边界不清 早期边界相对较清 浸润密度高犹如国画的泼墨 浸润密度低而不均匀犹如油画 在浸润灶内间有相对健康的组织 常发生溃疡 常向基质深层浸润上皮可完整,真菌性角膜炎诊疗规范,10,诊断,特征性临床表现免疫环 Ring infiltrate卫星灶 Satellite lesions伪足 Branching infiltrate菌丝苔被 Elevated lesions前房积脓 Hypopyon内皮斑 Endothelial plaque,真菌性角膜炎诊疗规范,11,诊断,真菌性角膜炎诊疗规范,12,真菌性角膜炎诊疗规范,13,真菌性角膜炎诊疗规范,14,真菌性角膜炎诊疗规范,15,真菌性角膜炎诊疗规范,16,内皮斑,真菌性角膜炎诊疗规范,17,1、涂片检查 Corneal scraping 10% KOH阳性率 33% (Sanitato J. Arch Ophthalmol 1984,102:1506) 46.3% (卢嘉彪.眼科研究 1999，16:289） 97.5% (谢立信.眼科新进展 1999,19:89）快速、便捷、阳性率较高,真菌性角膜炎诊疗规范,18,2、实验室诊断 laboratory diagnosis,诊断,真菌性角膜炎诊疗规范,19,2、培养 Culture阳性率 美国 ：7.4% （Mcleod SD.Ophthalmology 1996,103:23） 印度 ：32.0% （Srinivasan M. BJO 1997,81:965) 我国 ：27.8-34.8% （张文华. 中华眼科杂志 2002，38：8） 52.3% （卢嘉彪. 眼科研究 1999，16：289） 46.8% （山东省眼科研究所）时间：1周药敏：方法繁琐,真菌性角膜炎诊疗规范,20,诊断,真菌性角膜炎诊疗规范,21,共焦显微镜检查 Confocal microscopy阳性率:96.9%快速、无创伤、可重复检查 用于菌种分型鉴别诊断尚不成熟,真菌性角膜炎诊疗规范,22,诊断,活体激光共聚焦显微镜,真菌性角膜炎诊疗规范,23,真菌性角膜炎诊疗规范,24,真菌性角膜炎诊疗规范,25,真菌性角膜炎诊疗规范,26,真菌性角膜炎诊疗规范,27,如何分辨神经和菌丝？,真菌性角膜炎诊疗规范,28,PAS染色六胺银染色,真菌性角膜炎诊疗规范,29,病理学检查 Pathology,治疗,药物种类两性霉素B（Amphotericin B）：0.25%滴眼液和1%眼膏 那他霉素（Natamycin）：5%滴眼液氟康唑（Fluconazole）：1%滴眼液和1%眼膏 伏立康唑（Voriconazole）：1%滴眼液（以下药物目前无眼用制剂） 伊曲康唑(Itraconazole) 咪康唑(Miconazole) 有效的抗真菌药物太少，疗效受限,前言,传统给药途径局部滴眼口服静脉注射传统途径在角膜深基质层无法达有效浓度,角膜基质注药,对象,回顾性研究2010年1月2012年12月，27例（均单眼）男18例，女9例年龄61.3311.34岁 农民26人19例有明确植物外伤史14例“板栗”刺伤,对象,治疗指征真菌性角膜炎感染灶浸润深度达1/2角膜基质以上保守治疗无好转（浸润范围扩大）0.5%那他霉素眼水0.25%两性霉素B眼水伊曲康唑胶囊,对象,诊断依据涂片+培养阳性 7例角膜共聚焦显微镜找到菌丝 11例 （其中6例培养阴性，5例培养阳性）病理诊断 7例 （其中1例培养阳性，1例共聚焦见菌丝）病史+临床特点 9例,诊断难点,部分患者浅层基质完整深基质层形成脓腔角膜表面刮片、培养阴性共聚焦显微镜深基质层成像差,方法,角膜层间注药联合角膜移植术联合结膜瓣覆盖术手术前后常规抗真菌治疗 0.5%那他霉素眼水0.25%两性霉素B眼水伊曲康唑胶囊,方法,角膜层间注药0.125%两性霉素B (1.25mg/ml ） 25mg粉剂20ml灭菌注射用水26G注气针头角膜病灶边缘进针深度达1/2角膜厚度尽量避开瞳孔区，避免穿透冲洗针头注药，至角膜病灶水肿、轻度黄染,方法,角膜层间注药 （层间脓腔）切开排脓必要时开放脓腔药物充分灌洗脓腔,520 540m,方法,联合角膜移植术适应症： 角膜病灶范围较大，单纯注药治愈时间长 角膜病灶遮挡瞳孔区，影响视力治疗时机： 角膜基质注药后病灶局限，边界清,方法,联合结膜瓣覆盖术适应症： 角膜溃疡形成（穿孔可能） 角膜病灶范围较大 没有条件行角膜移植,结果,实验室结果：真菌培养阳性7例6例 镰刀菌，1例 赛多孢属药物敏感性两性霉素B 4例中介，3例耐药氟康唑 1例中介，6例耐药,结果,角膜基质注药判定标准（1）痊愈：溃疡愈合，荧光素染色阴性，前房积脓消失，且无复发好转：角膜溃疡趋于愈合伪足及卫星灶缩小或消失，前房积脓基本消失，或治愈后复发无效：溃疡无变化或扩大，前房积脓加重，角膜穿孔或眼内炎（1）梁克勤等氟康唑治疗真菌性角膜溃疡的疗效观察J中国实用眼科杂志，1998，12：752754,结果,角膜基质注药结果治愈：10例好转：16例（4例复发）无效：1例,结果,角膜基质注药好转16例11例行角膜移植术治愈无复发9例复发2例3例行结膜瓣覆盖术2例注药治愈后复发,结果,综合治疗结果治愈且无复发22例 复发4例，2例治愈1例无效治愈率88.9%,两性霉素B配药指南,滴眼液：0.25%两性霉素B (2.5mg/ml ） 25mg粉剂20ml灭菌注射用水角膜基质注药：0.125%两性霉素B (1.25mg/ml ） 25mg粉剂10ml灭菌注射用水前房冲洗：玻璃体腔注药