单基因遗传病

第 二 部 分医学遗传学临床,第十一章单基因遗传病,如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为：,分子病（molecular disease)先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism),第一节 分子病,分子病是指遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。,两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念,第一节 分子病,一、血红蛋白病,第一节 分子病,血红蛋白是红细胞中具有重要生理功能的蛋白质。血红蛋白分子合成异常引起的疾病称为血红蛋白病。 包括： 异常血红蛋白 珠蛋白肽链结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 珠蛋白肽链合成速率改变 分子致病基础：珠蛋白基因突变或缺陷。,血红蛋白分子结构,（一）血红蛋白分子的结构及发育变化,分子结构： 每个亚基由多肽链（珠蛋白）和辅基（血红素）结合而成，两对亚基组成的球形四聚体。,功能： 是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具。,一、血红蛋白病,1、血红蛋白分子结构,每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。珠蛋白肽链有6种： 类链： 141个AA ， 、类链： 146个AA ， 、,一、血红蛋白病,正常人体血红蛋白,一、血红蛋白病,类基因定位,类珠蛋白基因簇: 16pterp13.3每条16号染色体有2个基因,2、珠蛋白基因及表达特点,一、血红蛋白病,类基因定位,类珠蛋白基因簇: 11p15.5每条11号染色体有1个基因,一、血红蛋白病,珠蛋白基因的表达受到精确的调控，具典型的组织特异性和时间特异性。,一、血红蛋白病,正常血细胞形状：,双凹圆碟形,一、血红蛋白病,异常血红蛋白造成红细胞形状改变,一、血红蛋白病,（二）珠蛋白基因突变类型：,1、单个碱基替代 错义突变：（镰状细胞贫血，链N端 6GluVal）2、移码突变 碱基缺失或插入（Hb Tak 链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC）3、密码子缺失和插入 组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子肽链缺 少或增加了部分氨基酸结构和功能异常,一、血红蛋白病,4、无义突变 Hb Mckees Rorks变异型，链 145UAUUAA，C端少了2个氨基酸.5、终止密码子突变 Hb seal Rock变异型，链UAAGAA，多31个氨基酸6、基因缺失7、融合突变 Hb Lepore 变异型，基因和发生错误联合和不等交换链N端和链的C端部分融合链,一、血红蛋白病,异常血红蛋白的主要遗传效应：,血红蛋白稳定性改变，表现为：多肽链构象改变；血红素所在位置的构象改变。血红蛋白带氧能力降低（红细胞增多症或高铁血红蛋白病）。,一、血红蛋白病,（三）常见的血红蛋白病,一、血红蛋白病,1、常见的异常血红蛋白病,（1）镰状细胞贫血症（sickle cell anemia, HbS） 遗传学机制 AR,临床表现： 镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。,一、血红蛋白病,镰 型 红 细 胞,一、血红蛋白病,一、血红蛋白病,镰 型 红 细 胞,一、血红蛋白病,镰红细胞贫血发病的分布,一、血红蛋白病,（2）血红蛋白M病(高铁血红蛋白症 ),遗传学发病机制 AD正常血红蛋白血红素中铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（87His，92His）和作用（58His，63His）患者上述某个密码子发生碱基置换， HisTyr，导致部分血红素的二价铁离子（Fe 2+）变成高价铁离子（Fe 3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。临床表现 血红蛋白携氧的能力下降组织缺氧紫绀,一、血红蛋白病,2.珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）,由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成链和链合成不均衡，引起的溶血性贫血。 珠蛋白生成障碍性贫血(thalassemia) 珠蛋白生成障碍性贫血(-thalassemia) ,一、血红蛋白病,是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血。 遗传学机制：常染色体不完全显性0 地贫（ 地贫1 ） ： 一条16号染色体上缺失两个基因，表示为- - ，不能生成珠蛋白肽链地贫（ 地贫2 ） ： 一条16号染色体上缺失一个基因，表示为 ，能生成部分 链,一、血红蛋白病,（1）珠蛋白生成障碍性贫血,1）血红蛋白Barts胎儿水肿综合症 4个基因全部缺失，0地贫基因纯合子（ 0 / 0 ），基因型为（- -/- -） 链聚合形成Hb Barts(4) 对氧亲和力高 组织缺氧 胎儿水肿,一、血红蛋白病,一、血红蛋白病,一、血红蛋白病,2）血红蛋白H病 3个基因缺失 ，基因型（- -/- ）， 0 / 双重杂合子。,链合成过少 过剩的链形成4聚体HbH(4),高氧亲和力组织缺氧,不稳定，易氧化 游离链沉附于红细胞膜上 形成Heinz小体 细胞膜损伤 慢性溶血性贫血,一、血红蛋白病,血红蛋白H病患者血象,一、血红蛋白病,3）标准型（轻型）地中海贫血 2个基因缺失 ， 杂合子0 / 或纯合子/ ，基因型（- -/）或基因型（- / - ） 能合成一定量的链，临床症状较轻或无症状,4）静止型地中海贫血 缺失一个基因，杂合子/ ，基因型（- /） 临床无症状。,一、血红蛋白病,地中海贫血患者输血治疗,一、血红蛋白病,携带者与正常人婚配,一、血红蛋白病,两个携带者婚配,一、血红蛋白病,（2）珠蛋白生成障碍性贫血（Thalassemia）,遗传学 AR0地贫：完全不能合成链+地贫：能部分合成链（约为正常的5% 30%）地贫的分子机制 点突变(常见) 缺失突变,一、血红蛋白病,患者基因型通常为0 / 0 及 0 / +1.患者不能合成链；2.链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应；3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。,一、血红蛋白病,1）重型地中海贫血：,一、血红蛋白病,一、血红蛋白病,2）中间型地中海贫血： 一般是+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为+（高F）+（高F）或+，病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。,一、血红蛋白病,3）轻型地中海贫血： 发生于0或+地中海贫血基因的杂合子，患者的基因型通常为0 / A及+ / A，无任何临床症状。,一、血红蛋白病,二、血浆蛋白病,二、血浆蛋白病,血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。,（一）血友病A（甲型血友病，或凝血因子缺乏症）,遗传学机制：XR发病机制：F缺乏所致凝血缺陷F AHG（抗血友病球蛋白，F凝血成分）F Ag（因子相关抗原） v WF（von Willebrand因子),二、血浆蛋白病,二、血浆蛋白病,临床表型,重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少，皮 下出血较多,二、血浆蛋白病,携带血友病A致病基因的Victoria女王,二、血浆蛋白病,血友病A患者皮下出血,二、血浆蛋白病,二、血浆蛋白病,（二）血友病B（ Hemophilia B ）,遗传学机制：XR发病机制：凝血因子缺乏或其凝血功能降低所致 （F基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的F由415个氨基酸构成。）,临床表现：大片段基因缺失 血浆中F抗原水平甚低或完全没有 严重的血友病B点突变：无义突变 重型血友病B 错义突变 不同程度的血友病,二、血浆蛋白病,二、血浆蛋白病,（三）血友病C（ Hemophilia C）,血友病C是血浆第凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于15q11。本病症状较血友病A和血友病B轻。,二、血浆蛋白病,（四） Von Willebrand Disease（血管性假血友病）,遗传学机制：AD或AR 发病机制：vWF因子缺乏所致。 vWF基因定位于12p13。vWF由血管内皮细胞分泌，为凝血因子的载体，并可增强因子的稳定性。vWF缺乏会降低凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。,二、血浆蛋白病,三、结构蛋白缺陷病,构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致 胶原蛋白病(inherited disorders of collagen )肌营养不良症(muscular dystrophy)等,三、结构蛋白缺陷病,（一）胶原蛋白病（Inherited Disorders of Collagen ）,胶原（Collagen）不溶性纤维形蛋白质人体含量最丰富的蛋白质三条链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸类型：10多种,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,胶原基因定位：,Pro1()：17q21.3-q22Pro2()：7q21-q22.1 Pro1()：12q14.3 Pro1()： 2q21-q32.3 Pro1() 、Pro2()：13q34 Pro2()：2q31-q32.3 Pro1() 、 Pro2()：21q22.3Pro3() ：2q37,三、结构蛋白缺陷病,1、成骨不全 (Osteogenesis Imperfecta),遗传学机制：常染色体显性遗传型胶原异常所致具有遗传异质性,三、结构蛋白缺陷病,成骨不全的遗传与临床特征,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,2、Ehlers-Danlos综合症,遗传异质性，AD或AR病变类型及分子机制,三、结构蛋白缺陷病,型：编码型胶原纤维的1链胶原基因COL5 A1、COL5 A2突变型：COL3 A1基因突变型：赖氨酰羟化酶基因突变a型：COL1 A1缺陷b型：COL1 A2缺陷c型：前胶原N-肽酶缺陷,Ehlers-Danlos综合症,三、结构蛋白缺陷病,Ehlers-Danlos综合症,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,Ehlers-Danlos综合症,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,二、肌营养不良 （Muscular Dystrophy),Duchenne 型肌营养不良症 （DMD，XR）Becker型肌营养不良症 （BMD）,三、结构蛋白缺陷病,DMD和BMD基因及其突变类型： DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链（dystrophin）。 5端或中央区缺失突变 dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。,三、结构蛋白缺陷病,发病机制,三、结构蛋白缺陷病,三、结构蛋白缺陷病,正常对照,BMD,BMD,DMD,临床表现,三、结构蛋白缺陷病,1、进行性肌营养不良 2、腓肠肌假性肥大 3、下肢无力， 行走呈鸭行步态 4、仰卧位起立 ，呈现Gower征,DMD儿童夏令营,三、结构蛋白缺陷病,四、受体蛋白病 (Receptor Disease),家族性高胆固醇血症 (familiar hypercholesterolemia) 患者细胞膜上的低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）受体缺陷，血浆中胆固醇和三酰甘油增高，从而致病。遗传学机制 本病为常染色体显性遗传，LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。,四、受体蛋白病,受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病。,四、受体蛋白病,脂酰辅酶A,-羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶,家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处,四、受体蛋白病,五、膜转运蛋白病,囊性纤维样变 (cystic fibrosis , CF )胱氨酸尿症 ( cystinuria , AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症 (congenital glucose-galactose malabsorption , AR) 等,五、膜转运蛋白病,（一）囊性纤维样变,CF基因：7q31，全长250kb，27个外显子，26个内含子，编码约170kd的膜整合蛋白-CF越膜传导调节蛋白（CFTR）CFTR：Cl-通道蛋白 两个重复区域（6个越膜区，1个核苷酸结合折叠区），通过一个细胞质区域相连接-调节域（regulatory domain),五、膜转运蛋白病,发病机制和临床表现：,全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染,呼吸道 消化道 汗腺 男性患者伴先天性双侧输精管缺如,五、膜转运蛋白病,累及,囊性纤维样变,五、膜转运蛋白病,（二）胱氨酸尿症 ( cystinuria),遗传学机制 型为