CKD骨矿物质-血管综合征的防治

程 谦大连医科大学附属二院 肾内科,CKD-MBD血管钙化的防治,CKD-MBD血管钙化表现及机制,主要内容,截止2012年底，中国透析患者数量已达到30万1，根据2008年的数据，新透析患者数量每年新增4.5万以上2。在未来几年有可能突破50万3。,1. Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8.2. Zuo L, Wang M; Clin Nephrol. 2010 Nov;74 Suppl 1:S20-2.3. Nan Chen. “Renal Diseases in China” in Seoul, Korea， June 2010,2012年8类大病医保全面推开可能会进一步加快透析患者数量增长儿童白血病儿童先天性心脏病终末期肾病（尿毒症）乳腺癌宫颈癌重性精神病耐多药肺结核艾滋病机会性感染,我国透析患者数量持续大幅增长,Fadi G et al. J Am Coll Cardiol, 2009, 53: 2129-2140,心血管疾病占尿毒症病人全因死亡率的45%,美国2003-2005年尿毒症病人死亡原因分布（USRDS）,在线登记的全国血液透析病例165936例截止至2011年12月31日,CKD病人CVD的死亡率高于一般人群,Age （years）,Annual mortality（%）,1001010.10.010.001,NCHS,USRDS,AJKD 2003；41（Suppl 5）：s11,血管钙化是心血管疾病的主要危险因素 与CKD患者心血管疾病高发病率和高死亡率密切相关,心血管事件与危险因素COX比例风险模型分析 HEMO研究 n=6814 2000.7-2002.9,Tamar S. et al. JAMA. 2010 , 303(16): 16101616,血管钙化是心血管事件的重要诱因,Kosaku Nitta.Cardiol Res Pract.2011:96351,CKD5期透析患者,心血管风险上升：心脏重构缺血风险增加左心室肥大. . .,血管钙化与死亡率,钙化积分: 0,钙化积分: 1,钙化积分: 2,钙化积分: 3,钙化积分: 4,Probability of Survival,Duration of Follow-up (months),020406080,Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.,1.00,0.75,0.00,0.25,0.50,Comparison between curves was highly significant (x2 = 42.66, P 0.0001),CKD-MBD血管钙化表现及机制,主要内容,CKD-MBD的定义,Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.,钙、磷及维生素D的异常，继发性甲状旁腺功能亢进、成纤维细胞生长因子23（FGF23）增加,矿物质代谢紊乱,骨质疏松和（或）高转化性、低转化性及混合性骨病,肾性骨营养不良,大动脉和中小动脉内、中膜的钙沉积,血管钙化,由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。,关于CKD-MBD患者治疗的国内外指南,中国 2活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识,K/DOQI | 美国 1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,JSDT | 日本 3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南,KDIGO | 国际性 4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2003,2005,2006,2009,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 ， 2003.Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),内膜钙化是动脉粥样硬化的表现之一，钙化位于粥样斑块内，发生在斑块形成的晚期。中层钙化又称为Monckeberg钙化，钙化发生在动脉中膜，最初累及内弹力膜。此型钙化主要发生在肾脏病及糖尿病患者中,与血管的硬化(stiffness)有关。皮肤小动脉中膜钙化引起皮肤溃疡及坏死,称为尿毒性小动脉钙化病也可称为钙化防御,血管钙化的分类,内膜钙化：粥样斑块处内膜钙化中膜钙化：VSMC骨化,胶原蛋白增加,弹性纤维减少和管壁增厚,血管钙化的病理过程,血管壁细胞在各种因素作用下活化,获得部分成骨细胞的表型特征, 主要发生于大中动脉管壁内膜和中膜,表现为羟基磷灰石晶体钙和基质小泡在血管沉积,血管钙化的机制,高磷血症高钙血症Elevated Ca x P,骨代谢异常,基质沉积,尿毒症毒素,血管平滑肌细胞,成骨样细胞,刺激因子Cbfa-1BMP-2,钙化抑制因子缺失Fetuin-AMatrix Gla Protein,血管钙化,骨丧失了对钙磷缓冲的能力,GRF下降,Giachel1i CMJ AmSoc Nephrol.2004，15：2959-2964,2012年Thompson等提出“骨-血管轴”的概念，认为CKD病人的骨代谢与血管钙化相互影响，相关细胞因子在促进骨化的同时，能够调节骨骼和血管的矿化。,总I型前胶原氨基端延长肽（TPINP）,I型胶原羧基端肽特殊序列（-CTX）,骨钙素（N-MID）,全段甲状旁腺激素（iPTH）25羟基维生素D（25OHD）,骨形成标志物,骨吸收标志物,钙磷调节重要激素,1.Thompson B, et al. Nature Reviews Endocrinology, 2012, 8: 529-543.2.Yifu Fang, et al.Kidney International, 2013, 5: 142-150.,骨形成,骨吸收,PO4,CBfa1,BMP2,ALP,Osteocalcin,Osteonectin,Leptin,Collagen IFibronectin,LDLox,TNF-,Dexamethasone,Klotho-/-,PTH 7-84,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,Vit D3Ca,+,Oncostatin,-,Osteoprotegerin,MGP,Osteopontin,BMP7,Collagen IV,Fetuin,PTHrP,PTH 1-34,-,-,-,-,-,-,-,-,pyrophosphate,+,血管钙化影响因子,CKD-MBD血管钙化表现及机制,主要内容,CKDMBD血管钙化评估方法,病理学检测,影像学检测,X线、CT、超声等影像技术检查冠状动脉、主动脉及颈动脉钙化,EBCT、MSCT（金标准）临床常用MSCT进行冠脉钙化评分,是最可靠的方法，但标本获取困难,缺点：影像技术诊断的血管钙化是已形成的难以逆转的病变且EBCT、MSCT费用昂贵,X-线平片椎旁动脉钙化积分,Abdominal Aorta calcification were measured by Plain X-Ray film via the Kauppilas method(Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240),Raggi et al. Kidney International 2007,CKDMBD血管钙化评估方法,动静脉内瘘(AVF),CT,MSCT（断层造影）,A,CKDMBD血管钙化评估方法,环状全层钙化,点灶状、连续线状钙化,块、线状钙化并存,点灶状钙化,MV = 二尖瓣RCA = 右冠状动脉LAD = 左前降支EBT = 电子束CT左侧 = 单层右侧 = 多层,电子束CT,Parhami F,. J Atheroscler Thromb. 1996;3:9094.,CKDMBD血管钙化评估方法,指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升,Raggi et al. Kidney International 2007,CKDMBD血管钙化评估方法,KDIGO推荐超声心动图联合侧位X 线作为CKD 患者血管钙化的筛查方法，两者联合可替代以CT 为基础的影像学技术。,Aortic Pulse Wave Velocity (aPWV) was assessed by applanation tonometry with the Sphygmocor Vx Software (AtCor Medical, Sydney, Au),Raggi et al. Kidney International 2007,CKDMBD血管钙化评估方法,脉搏波速度PWV,Blacher et al. Circulation 1999: 99:2434-2439,1.00,0.75,0.50,0.25,35817569,0818080,70786746,105776435,140756429,PWV9.4 m/sec,9.4PWV12.0 m/sec,Survival,Months,No. at riskPWV9.4 m/sec9.4PWV12.o m/sec,PWV:pulse wave velocity,CKDMBD血管钙化评估方法,尿毒症患者动脉钙化与生存率,-脉搏波速度,脉压(Pulse pressure),脉压与冠状动脉钙化（CAC）密切相关。脉压升高提示预后不良。,1.Laurie Barclay. Clin J Am Soc Nephrol January 28, 2009.2. Safar et al, Hypertension 2002;39:735,CKDMBD血管钙化评估方法,CKD-MBD血管钙化表现及机制,主要内容,CKDMBD血管钙化危险因素,J Am Soc Nephrol 2009，20: 1453,冠状动脉钙化与血透时间,Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;343:1478.,Proportion with calcification,Duration of dialysis (yrs),CKDMBD血管钙化危险因素,血磷升高对CKD患者危害严重,29,Kidney Int，2005；67(s)：120127 J Am Soc Nephrol；2005；16：520528,CKDMBD血管钙化危险因素,Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,血磷升高1mg/dL,全因死亡风险,26%,50%,HR=1.3；P=0.01,HR=1.5；P=0.002,前瞻性纵向研究，纳入1203例非透析CKD患者，评估血磷水平与死亡风险的关联,血磷每升高1单位，心血管死亡风险上升50%,血磷升高对CKD患者危害严重,CKDMBD血管钙化危险因素,VSMC对磷摄取依赖细胞膜上钠依赖的磷酸协同转运蛋白(pit-1)在血管钙化的发生过程中起关键作用。,J Am Soc Nephrol 2009，20: 1453,高磷的生物学效应,Pit1,Na,Pi,高血磷,Pi,Smooth musclegenes,基质小泡,Cbfa-1,1型胶原,AP,碱性磷酸酶,(osteocalcin, MGP, osteopontin,.),CKDMBD血管钙化危险因素,高钙的常见原因: 不适当使用含钙的磷结合剂(醋酸钙、碳酸钙)不适当使用活性维生素D,高钙血症,透析患者38%有高钙血症,CKDMBD血管钙化危险因素,高钙的生物学效应,J Am Soc Nephrol, 2010, 21(1):103-112.,高钙导致VSMC凋亡/坏死释放的基质囊泡是血管钙化的基础,动脉中膜钙化,基质囊泡,钙结合蛋白/磷脂/膜联蛋白（annexins, ，）,，X型胶原,annexins,钙通道,+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,高钙作用VSMC凋亡或坏死,CKDMBD血管钙化危险因素,Corrected Serum Calcium (mg/dL), 8.0,8.0 to,8.5,8.5 to,9.0,9.0 to,9.5,9.5 to,10.0,10.0 to,10.5,10.5 to,11,0.7,2,3,1,All-Cause Death Hazard Ratio,0.7,2,3,1, 11.0,0.7,2,3,1,0.7,1.5,2,3,1,KDOQI- recommended range 8.49.5 mg/dL,Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.,Time-dependent Case-Mix and MICS model,血清钙和死亡率,CKDMBD血管钙化危险因素,高PTH导致的软组织、血管钙化,CKDMBD血管钙化危险因素,1,1.5,2,0.9,All-Cause Death Hazard Ratio,Serum iPTH (pg/mL),KDOQI- recommended range: 150300 pg/mL,血iPTH水平与死亡率, 100,100-200,200-300,300-400,400-500,500-600,600-700, 700,Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.,CKDMBD血管钙化危险因素,CKD-MBD血管钙化表现及机制,主要内容,现阶段对血管钙化防治主要是基于可逆的危险因素,CKDMBD血管钙化防治,调节钙磷代谢合理使用活性维生素D调节血清PTH其他(如控制血压、调节脂代谢等),不同指南的钙、磷、PTH在CKD-5期的目标值,Am J Kidney Dis. 2008 Sep;52(3):519-30.,CKDMBD血管钙化防治,KDIGO建议透析患者使用磷结合剂控制血磷,KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention,and Treatment of Chronic Kidney DiseaseMineral and Bone Disorder (CKDMBD),CKD3-5期和5D期患者建议使用磷结合剂来治疗高磷血症,Kidney Disease: Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,CKDMBD血管钙化防治,持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险,22,937例血液透析患者，至少随访2年,41,死亡相对危险度（RR）,3/12个月,6/12个月,9/12个月,12/12个月,血磷水平维持在3.5-5.5mg/dl的时间,死亡风险下降38%,Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1423-1429.,血磷达标12个月与3个月相比：,CKDMBD血管钙化防治,通过饮食限磷仍不能控制在正常范围内，应使用磷结合剂，在以下几种情况下，应使用不含钙的磷结合剂：,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(Suppl 1):S1-S266.,CKDMBD血管钙化防治,高钙血症的透析患者连续2次血清PTH150 pg/mL的透析患者明确存在严重血管钙化疾病或者软组织钙化的患者,不同类型的磷结合剂的比较,1.Cannata-Andia JB. Nephrol Dial Trans. 2002;17(Suppl 11):1619.2.Ritz EJ. J Nephrol. 2005;18;221-228.3.Goodman WG. Neph Dial Trans. 2003;18(Suppl 3):iii2-iii8.,CKDMBD血管钙化防治,52周降磷治疗冠脉钙化积分,0,5,10,15,20,25,30,35,钙剂,司维拉姆,Median Percentage Change,25%*,6%,Within treatment P30.,CKDMBD血管钙化防治,血钙 10.5 mg/dL (2.63 mmol/L),Percentage of Patients,Study Week,-2,0,3,6,9,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,0,5,10,15,20,25,司维拉姆,钙剂降磷药,CKDMBD血管钙化防治,治疗甲旁亢的靶点,PTH 分泌 钙敏感受体激动剂（Cinacalcet）PTH 合成 Vitamin D, Cinacalcet甲状旁腺增生 甲状旁腺切除术（PTX）矿物质代谢 饮食、补钙、磷结合剂,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(Suppl 1):S1-S266.,CKDMBD血管钙化防治,OH,HO,OH,HO,SelectiveVDRA,1st Generation,2nd Generation,Calcitriol（骨化三醇）Mimics endogenousVDR hormoneCalcijex (IV)Rocaltrol（罗钙全） (Oral)Generics (IV & Oral)SHPT in CKD (pre-analysis)Osteoporosis, Hypocalcemia,Alfacalcidol/Doxercalciferol（阿尔法骨化醇）Molecular modificationsat the side-chainOne AlphaHectorolSHPT in CKDOsteoporosis, Hypocalcemia,Paricalcitol（帕里骨化三醇）Molecular modificationsat the side-chain and A-ringZemplarSHPT in CKD (Stage 3, 4, 5),Calcimimetics（拟钙剂）,Cinacalcet（西那卡塞）CaR activatorSensiparMimparaSHPT in CKD (Stage 5 only),-药物,CKDMBD血管钙化防治,Ca,PO4,PTH,Vitamin D3,(PTH synthesis inhibitor),增加了血管钙化的危险,由于Vitamin D3不仅使PTH下降，还可增加钙磷乘积增加了血管钙化的危险，因此只有病人校正了的总钙水平2.37mmol/l及血磷1.49mmol/l时才可使用,CKDMBD血管钙化防治,0,1,2,3,6.0,5.8,5.6,5.4,5.2,5.0,4.6,4.8,Mean P (mg/dL) (95% CI),Phosphorus,Months After Initiation of IV Vitamin D,Calcitriol (n = 2,667),Paricalcitol(n = 1,697),Doxercalciferol(n = 2,010),Tentori F, et al. Kidney Int. 2006;70:1858-1865.