讲者争议共鸣探讨肾小球疾病治疗中糖皮质激素的合理应用版本final

,会 议 日 程,14：00-14：10公司介绍Video及开场14：10-14：40争议共鸣探讨肾小球疾病治疗中激素的规范化使用14：40-15：10平衡获益如何更好的优化糖皮质激素治疗方案15：10-15：40应对之策如何应对/避免糖皮质激素临床副作用15：40-16：20 讨论环节1 ：何种肾小球疾病患者可以进行针-片序贯治疗？2： 激素治疗肾小球疾病患者，在减量期间需要关注哪些问题？16：20-16：30总结,争议共鸣,探讨肾小球疾病治疗中糖皮质激素的合理应用,讲者：,中国肾小球疾病流行病学现状,糖皮质激素治疗肾小球疾病的现状,KDIGO肾小球疾病治疗指南中的糖皮质激素应用,总结,肾脏疾病已成为危害人类健康的严重问题,依据WHO2004年公布的数据中国的肾病及肾炎的发病率大致为40-120/100,000人1肾小球肾病,尤其是Ig A肾病的发病率成逐年上升趋势。2,1.WHO Disease and injury country estimates. World Health Organization. 2009. Retrieved Nov. 11, 2009.2. Jae Hyun Chang, Dong Ki Kim et al. Changing prevalence of glomerular diseases in Korean adults: a reviewof 20 years of experience Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 24062410,中国慢性肾脏病人群逼近1.2亿,2012年3月 Lancet ：中国13省市进行的CKD发病率横断面调查研究结果-北京大学附属第一医院 王海燕教授,Haiyan Wang. et al. Lancet 2012; 379:815-822,50,550名患者，以eGFR和尿蛋白为指标，CKD患病率高达10.8%CKD患者对其罹患疾病的知晓率低，仅为12.5%,原发性肾小球疾病为病因的患者占50%以上,2010年中华肾脏病学会对CKD住院病人的流行病调查：原发性肾小球疾病为病因的患者占50%以上继发性肾病主要是糖尿病性肾病和狼疮性肾炎,中国肾脏病学的进展.2011 ACCSN，Primary Session, Pro. Xiangmei Chen,原发性肾小球疾病的病理类型分布,王海燕.肾活检患者肾脏病构成十年对比分析. 临床内科杂志2004年,活检的CKD患者中65.4%仍是原发性肾小球疾病其构成如右图所示,中国肾小球疾病流行病学现状,糖皮质激素治疗肾小球疾病的现状,KDIGO肾小球疾病治疗指南中的糖皮质激素应用,总结,糖皮质激素发展史,肯達爾Edward Calvin Kendall (18861972)美國Mayo Clinic,糖皮质激素的问世，开启了一个全新的治疗时代,賴希斯坦因Tadeus Reichestein( 18971996) 瑞士巴塞爾大學,亨奇Philip Showalter Hench (18961965）美國Mayo Clinic,糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上具有里程碑意义,1950诺贝尔生理/医学奖,生理性糖皮质激素具有昼夜节律性,肾上腺,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统（Hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system,HPA轴）,正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇,Delespesse et al. Corticotherapy,正常分泌激素生理曲线,血浆17-羟类固醇ug/100ml,糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用,王海燕, 肾脏病学第三版,肾脏疾病中免疫启动的持续炎症反应与脏器损伤,患者的体液免疫及细胞免疫在肾小球炎症反应的进展中均扮演重要角色,抗体沉积,细胞介导的免疫机制,补体激活,肾小球肾炎激活驻地细胞(Resident Cells),血流动力学改变,细胞生长因子合成,循环系统内白细胞大量涌入,基因因素,On off 免疫系统开启,持续的炎症,结痂,抗炎分子和白细胞的清除,治愈,ON,OFF,抗体和免疫复合物的沉积是导致炎症反应进展和肾小管损伤的重要机制,3. DONALDE. HRICIK, M.D.,et al. Glomerulonephritis. New England Journal of Medicine. 1998; 339(13): 888899.,抗原呈递细胞,协同刺激,抗原,信号1,信号2,信号3,钙调磷酸酶,MAP激酶,T细胞,细胞核,m-TOR,细胞周期,核苷酸合成,白介素-2,白介素-15,T细胞活化的3个信号传导途径,糖皮质激素阻断炎性反应的发生,糖皮质激素,糖皮质激素抗炎作用及免疫抑制作用降低肾脏的组织损伤,T淋巴细胞,生长,激素受体,单核巨噬细胞,免疫反应,免疫复合物沉积,组织损伤,启动炎性反应,IL1，2，3，6,TNF-a,INF-a,炎症因子转录,释放炎症介质,糖皮质激素挽救诸多慢性肾脏疾病的生命,约80%的儿童肾小球疾病患者对糖皮质激素治疗有效1在应用糖皮质激素和抗生素的治疗前约有40%的患者死于继发的感染，近期研究显示这一死亡率仅为0.7%2-3,McKinney PA, Feltbower RG, Brocklebank JT et al. Time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome in Yorkshire, UK. Pediatr Nephrol 2001; 16: 10401044.Arneil GC. 164 children with nephrosis. Lancet 1961; 2: 11031110 Ruth EM, Kemper MJ, Leumann EP et al. Children with steroid-sensitive nephrotic syndrome come of age: long-term outcome. J Pediatr 2005; 147: 202207.,肾小球疾病患者死亡率%,是否糖皮质治疗方案-患者的死亡率,40%,0.7%,激素治疗应用之前,1961年前,1970-2007年间,糖皮质激素在肾脏病治疗中的应用,大部分原发性肾小球疾病部分继发性肾小球疾病 狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、血管炎和血管炎相关性肾炎间质性肾炎药物导致的急性间质性肾炎部分特发性间质性肾炎 肾移植排异反应,激素的治疗机理主要为抗炎作用和免疫抑制作用,糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识,GC在肾小球疾病中的治疗目的,激素诱导缓解,使临床治愈激素冲击疗法,缓解急性病变或危象激素联合细胞毒药物治疗,巩固疗效,预防复发,改善长期预后,肾小球疾病患者,Biopsy,病理分型及诊断,是否应使用激素？,是,否,选择合理的激素,选择合理的起始剂量单药或联合,观察疗效及安全性,选择其他治疗方法,合理的维持用药时间,合理的停药,及时合理的进行副反应处理,关注肾小球疾病治疗中激素的合理使用,合理的减量方案,合理使用激素需要关注的问题：何种病理类型？起始激素的时机？激素的剂量？治疗时间？减量方案？,中国肾小球疾病流行病学现状,糖皮质激素治疗肾小球疾病的现状,KDIGO肾小球疾病诊疗指南中的糖皮质激素应用,总结,肾小球疾病治疗的“双核”处理：核心药物是激素，核心目标是降低蛋白尿,降低蛋白尿,降低动脉压,降低总胆固醇,降低血小板聚集,合理使用激素需要关注的问题,1. 何种病理类型？2. 起始激素的时机？3. 合理激素的剂量？4. 合理的治疗时间？5. 合理的减量方案？,KDIGO指南中明确需要激素治疗的肾小球疾病,病理分型及诊断,儿童激素依赖性肾病 （SSNS）儿童激素抵抗性肾病 （SRNS）成人微小病变肾病（MCD）局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）膜性肾病（MN）膜增生性肾小球肾炎IgA肾病寡免疫局灶性节段性坏死性肾小球肾炎抗肾小球基底膜抗体肾炎,过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾病（LN）,原发性肾小球疾病,继发性肾小球疾病,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,原发性肾小球疾病对于糖皮质激素的治疗反应不同,需联合治疗,单药良好,微小病变肾病,局灶节段性肾小球硬化,膜性肾病,膜增生性肾小球肾炎,IgA肾病,新月体肾炎,90%患者对GCS治疗敏感，随着患者年龄增加，糖皮质激素的有效率有下降趋势。对于激素抵抗型患者需要再评估寻找病因,单纯激素治疗疗效常有限，起效较慢，平均完全缓解时间为3-4个月，需加用免疫抑制剂治疗。,单用糖皮质激素治疗常常无效或疗效有限，多主张联合使用免疫抑制剂。一般主张表现为严重肾病综合征、肾功能减退时使用糖皮质激素。,潜在价值,强调激素联合其它药物（免疫及非免疫药物）的综合治疗,I型：甲泼尼龙冲击，继之足量糖皮质激素治疗，联合其它免疫抑制剂。 II型：建议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，具体用法参见I型新月体肾炎。,糖皮质激素治疗可能对改善I型 MPGN患者的肾功能有效，尤其对儿童,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,不同病理类型对激素治疗敏感度不同,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,合理使用激素需要关注的问题,1. 何种病理类型？2. 起始激素的时机？3. 合理激素的剂量？4. 合理的治疗时间？5. 合理的减量方案？,肾小球基底膜损伤与蛋白尿发生相关,激素抑制炎性反应，减少足细胞损伤相关的蛋白尿形成,Podocyte injury leads proteinuria and foot process effacement, progress to glomerulosclerosis if repair and resolution does not occur(Shankland, 2006),蛋白尿严重程度与肾功能下降速率显著相关,对MDRD研究数据的分析显示-CKD患者的蛋白尿水平直接影响其肾小球滤过率的下降速度.-蛋白尿越严重，肾功能下降越快!,Klahr et al. N Engl J Med 1994;330(13):877-84,Among the 171 patients with 3g/d lost renal function 25 fold faster those with 1.0g/d患者进入终点事件的风险是1.0 g/d IgA患者肾功能恶化风险增加3.3-25倍,糖皮质激素显著减少IgA患者蛋白尿的发生,蛋白尿水平维持在3g/d的患者肾脏功能丢失的速度是1g/d的IgA患者，起始激素治疗,IgA肾病,a.蛋白尿1g/d时长期使用ACEI/ARB (1B),b. 蛋白尿0.51g/d时可以应用ACEI/ARB (2D),C. 建议使用能耐受的ACEI/ARB最大量使蛋白尿1g/d GFR50 ml/min者,目标血压蛋白尿1g/d,1g/d, 125/75mmHg,急进性新月体IgAN使用糖皮质激素+环磷酰胺(2D),不建议使用MMF(2C),不建议对GFR30ml/min的患者使用免疫抑制剂，除非肾功能急剧恶化伴新月体形成(2C),不建议激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤(2D),除非,原发性膜性肾病患者平均随访蛋白尿水平与肾脏预后的关系,研究目的：评价膜性肾病获得部分缓解后，蛋白尿水平是否与肾脏预后相关，并期望建立评价指数。研究方法：回顾性研究，自1990年至今的61例肾活检证实的IMN患者，随访期间，每6个月监测其BP，蛋白尿，Scr及总胆固醇水平建立TA-UP与肾功能终点间的线性关系，根据TA-UP（持续蛋白尿水平）分为4组：3.5g/d肾功能变化的评价指标：eGFR减少，Scr1.5倍基线水平时,SA-PO2883 Time-Average Proteinuria 2g/day as a Valid Predictor of Worse Renal Outcome in Idiopathic Membranous Nephropathy. Masahiro Eriguchi, MD, Toshiaki Nakano, MD, et al. 2011 ASN congress,TA-P水平是肾功能预后最强的预测因子 TA-P2g/d的IMN，更容易获得肾功能进行性恶化,SA-PO2883 Time-Average Proteinuria 2g/day as a Valid Predictor of Worse Renal Outcome in Idiopathic Membranous Nephropathy. Masahiro Eriguchi, MD, Toshiaki Nakano, MD, et al. 2011 ASN congress,尿蛋白 4g/d的IMN患者，起始激素联合免疫抑制剂治疗,糖皮质激素/烷化剂（1B),复发,符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者,CNI联合激素,在4-8周内将CNI剂量减量50%，继续治疗至少12个月（2C）,停用CNI,未缓解,缓解,起始治疗替代治疗（1C）,重复肾活检,至少6M（1C),无严重蛋白尿但肾功能快速恶化,治疗无效(2C),缓解，且无CNI肾毒性,复发,复发后仅重复方案1次（2B),Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,对指南的思索：是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？,蛋白尿是LN的常见临床表现之一,L. Bono et al. Q.J. Medicine 1999; 92:211-218,II 型LN (系膜增生性mesangial-proliferative LN),尽管目前尚无治疗II型狼疮肾病范围蛋白尿的前瞻性研究， 但可以参照MCD/FSGS类型的肾病综合征给予 治疗。”-即 使用RAS阻断剂+激素.,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,狼疮性肾炎LN,LN,治疗狼疮肾外表现,尿蛋白3g/d,初始治疗糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B),维持治疗(1B)糖皮质激素联合硫唑嘌呤或MMF,小剂量激素联合CNI,完全缓解,12个月后仍未缓解,减量,肾功能正常且无肾病范围蛋白尿,1.ACEI/ARB治疗2. 激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外表现,持续存在肾病范围蛋白尿,糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂包括环磷酰胺(2C)CNI(2C)硫唑嘌呤(2D)MMF(2D),不能耐受Aza或MMF,再次活检,肾功能反跳,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,合理使用激素需要关注的问题,1. 何种病理类型？2. 起始激素的时机？3. 合理激素的剂量？4. 合理的治疗时间？5. 合理的减量方案？,CKD患者依从性显著影响长期存活率,所有非医源性因素中，患者依从性是对其生存率影响最大的独立危险因素,确保患者完成标准疗程的治疗是激素治疗成功的关键因素,Kidney International, Vol 54(1998), PP. 245-254,标准治疗:泼尼松 2 mg/kg per day ，4 weeks; 继以 1.5 mg/kg 隔日给药, 4 weeks,充分足剂量治疗延缓INS患者首次复发时间,一项针对51位原发性肾病综合症患者的研究比较了，8周治疗和16周延迟治疗患者疾病的复发率和首次复发时间. 两组中延迟治疗组的首次复发时间被延迟。（延长治疗组mean 222.2days, median 120.0 days vs 标准治疗组(mean 134.3 days, median 96.5 days）,1. Avrind Bagga Pankaj Hari ， Prolonged versus standard prednisolone therapy for initial episode of nephrotic syndrome . Pediatr Nephrol (1999) 13:824827,延长治疗,标准治疗,患者处于持续缓解%,给予初始治疗后/天,延长治疗:,泼尼松 2 mg/kg /d，4 weeks;继以 1.5 mg/kg /d 4 weeks；继以1.5 mg/kg 隔日给药, 4 weeks；继以1.0 mg/kg 隔日给药, 4 weeks,糖皮质激素治疗周期与肾脏疾病的复发风险,在一个对6项肾病综合征的Meta 分析中显示，患者的长期治疗能够减少患者的复发风险 (RR = 1.382 (SE 0.215) 0.133 duration (SE 0.048); r2 = 0.66; p = 0.05) 1,1. Elisabeth M Hodson, John F Knight, Narelle S Willis, Jonathan C Craig ， Corticosteroid therapy in nephrotic syndrome: a meta-analysis of randomised controlled trials 。Arch Dis Child 2000;83:4551,12-24月期间患者的复发风险%,患者的激素治疗疗程/月,Relation between the risk of relapse by 1224 months and the duration,“patients treated with short-course cyclophosphamide had a higher probability of exacerbations than those treated with long-course cyclophosphamide (p001)”,激素+环磷酰胺方案起始治疗+长期维持治疗能显著减少狼疮的复发,KDIGO肾小球疾病指南中激素的合理治疗时间,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,特发性FSGS,泼尼松或泼尼松龙: （2C)1mg/kg/d,Max:80mg/d，or 隔日 2mg/kg/d，Max：120mg/d,糖皮质激素起始治疗(1C),6个月内激素缓慢减量（2D）,复发FSGS,糖皮质激素相对禁忌症或不能耐受大剂量的患者,激素抵抗,(2C),大剂量激素+MMF（2C）,不耐受环孢素,CNI联合低剂量泼尼松：（2B),持续治疗1年，后缓慢减量，每2个月减少原来剂量的25% (2D),停用CNI,缓解,6个月未缓解,大剂量激素维持4周(2D),大剂量激素维持16周(2D),完全缓解,未完全缓解,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,FSGS完全缓解后，大剂量激素维持4周；未完全缓解，大剂量激素维持16周，临床需要更加关注平衡获益问题,合理使用激素需要关注的问题,1. 何种病理类型？2. 起始激素的时机？3. 合理激素的剂量？4. 合理的治疗时间？5. 合理的减量方案？,缓 慢 减 量,起始足量,治疗初期给予足够的抗炎强度：美卓乐0.8mg/kg（或强的松1.0mg/kg ），治疗8周-12周,缓慢减量,足量起始治疗后每2周减量10%，避免减量过程中的应激不足,长期维持,以生理剂量10mg/d继续治疗6-12周,肾病综合征患儿对激素治疗敏感，但是易复发,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,频繁复发型儿童肾病综合症：不产生主要不良反应的最低GCs剂量长期维持,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,关于减量：在完全缓解后维持治疗至少1年减量过程中如出现肾功能或蛋白尿的反跳，需将剂量调整回之前水平。,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,LN,治疗狼疮肾外表现,尿蛋白3g/d,初始治疗:糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B),维持治疗(1B):糖皮质激素10mg/d联合硫唑嘌呤或MMF,小剂量激素联合CNI,完全缓解,12个月后仍未缓解,减量,肾功能正常且无肾病范围蛋白尿,1.ACEI/ARB治疗2. 激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外表现,持续存在肾病范围蛋白尿,糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂，包括环磷酰胺(2C)，CNI(2C)，硫唑嘌呤(2D)，MMF(2D),不能耐受Aza或MMF,再次活检,蛋白尿反弹,中国肾小球疾病流行病学现状,糖皮质激素治疗肾小球疾病的现状,KDIGO肾小球疾病治疗指南中的糖皮质激素应用,总结,中国CKD的疾病负担严重，原发性肾小球疾病发病率高糖皮质激素是肾小球疾病治疗的核心药物 激素治疗有利有弊，规范化治疗极其重要正确的病理类型诊断选择合理的起始激素治疗时机选择合理GCs治疗剂量给予合理的GCs治疗时间选择合理的减量方案,谢谢！,Backup Slide,成人微小病变肾病,本章内容适用于成人微小病变肾病（MCD）的治疗：疾病背景成人初发MCD的治疗频繁复发/激素依赖（FR/SD）型MCD糖皮质激素抵抗性MCD支持治疗,疾病背景：成人MCD对激素治疗敏感，但是易复发,成人初发MCD的治疗,频繁复发/激素依赖型成人MCD,糖皮质激素抵抗性MCD,对糖皮质激素抵抗性患者进行再评估以寻找肾病综合征的其他病因（未分级）,支持治疗,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,治疗MCD药物及剂量,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,成人特发性局灶性节段性肾小球硬化,本章内容适用于活检证实的成人特发性局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）FSGS的初始评估FSGS的初始治疗针对复发的治疗激素抵抗性FSGS的治疗,FSGS的初始评估,1.1 全面评估以除外继发性FSGS。(未分级）1.2 不必常规进行遗传学检查。（未分级）,FSGS的初始治疗,复发FSGS的治疗,3.1 建议肾病综合征复发的治疗同成人微小病变复发的治疗建议（2D）,激素抵抗性FSGS,FSGS治疗流程图,特发性FSGS,泼尼松或泼尼松龙: （2C)1mg/kg/d,Max:80mg/d，or 隔日 2mg/kg/d，Max：120mg/d,糖皮质激素起始治疗(1C),6个月内激素缓慢减量（2D）,复发FSGS,对糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者,激素抵抗,(2C),高剂量地塞米松+MMF（2C）,不耐受环孢素,CNI联合低剂量泼尼松：（2B)环孢素A：3-5mg/kg/d, bid，他克莫司：0.10-0.20mg/kg/d, bid，,持续治疗1年，后缓慢减量，每2个月减少原来剂量的25% (2D),停用CNI,缓解,6个月未缓解,大剂量激素维持4周(2D),大剂量激素维持16周(2D),完全缓解,未完全缓解,特发性FSGS,泼尼松或泼尼松龙: （2C)1mg/kg/d,Max:80mg/d，or 隔日 2mg/kg/d，Max：120mg/d,糖皮质激素起始治疗(1C),6个月内激素缓慢减量（2D）,复发FSGS,糖皮质激素相对禁忌症或不能耐受大剂量的患者,激素抵抗,(2C),大剂量激素+MMF（2C）,不耐受环孢素,CNI联合低剂量泼尼松：（2B),持续治疗1年，后缓慢减量，每2个月减少原来剂量的25% (2D),停用CNI,缓解,6个月未缓解,大剂量激素维持4周(2D),大剂量激素维持16周(2D),完全缓解,未完全缓解,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,治疗FSGS药物及剂量,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2,