达英与雄激素敏感相关的皮肤疾病的治疗

达英-35与雄激素敏感相关的皮肤疾病的治疗,Dr. Kerstin Gude，Bayer Pharma，柏林（德国）全球医学事务部女性健康领域上海，2014年07月26日,L.CN.WH.07.2014.0342,达英-35 （醋酸环丙孕酮 （CPA）2 mg / 炔雌醇（EE）0.035 mg）,1st marketing authorization: Germany (October 1985) Authorized in 126 countries worldwideMarketing authorization in China: 19xxEstimated exposure since launch:Worldwide: 78 million women yearsEurope: 40 million women years,首个上市许可：德国（1985年10月） 在全球126个国家获得许可 中国的上市许可：1996年 自上市以来的估计暴露量： 全球：7.8千万妇女年 欧洲：4千万妇女年,大纲 作用机制 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,大纲 作用机制 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,什么是抗雄激素物质，它们是如何发挥功效的？,抗雄激素物质可阻止雄激素（如睾酮、双氢睾酮）对敏感组织发挥其生物学效应适用于治疗痤疮、皮脂溢性皮炎、 多毛症和雄激素性脱发适用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢进和变性治疗抗雄激素物质包括：一些孕激素，如醋酸环丙孕酮（ CPA ）、屈螺酮螺内酯、非那雄胺和氟他米特,+ 有临床意义的活性；（+）有活性但无临床意义； 无活性CPA： 醋酸环丙孕酮；MPA： 醋酸甲羟孕酮Fuhrmann U，et al. Contraception 1996；54： 24351. Rubig A. Climacteric 2003；6 Suppl 3： 4954. Muhn P，et al. Ann N Y Acad Sci 1995；761： 31135. Krattenmacher R. Contraception 2000；62： 2938. Philibert D，et al. Gynecol Endocrinol 1999；13： 31626. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie fr Frauenrzte. Berlin，Heidelberg： Springer Verlag，1997,复方口服避孕药（COCs）中使用的某些孕激素具有抗雄激素作用,具有抗雄激素作用的孕激素与EE的联合使用-与CPA相比的相对效能,相对效能 （%）,0,20,40,60,80,100,CMA,DRSP,DNG,CPA,Hershberger实验：精囊/肛提肌重量=合成代谢效应,CPA： 醋酸环丙孕酮DNG： 地诺孕素DRSP： 屈螺酮CMA： 醋酸氯地孕酮,Muhn Contraception 1995；Stoelzner Contraception 1983,具有抗雄激素作用的孕激素的治疗获益归功于中枢和局部效应,中枢效应降低卵巢雄激素的产生以及循环中的游离睾酮量局部效应拮抗雄激素对皮肤的作用,大脑,下丘脑,中枢生理学效应：促性腺激素可调节睾酮的生成,FSH/LH,卵巢,垂体,Gharib SD. Endocrine Reviews February 1990；11（1）： 177-99,中枢效应：抗雄激素物质和GnRH类似物可抑制对睾酮合成的效应,下丘脑,FSH/LH,卵巢,垂体,大脑,Barbieri RL. Trends Endocrinol Metab 1992；3（1）： 30-4,睾酮,5-还原酶,DHT,雄激素受体,蛋白质合成,浆膜,细胞核,局部生理学效应：由雄激素调节的毛发生长和油脂分泌过程,痤疮多毛症脱发,Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.,毛发生长（头皮上的毛发除外）以及皮脂腺的分泌大多具有雄激素依赖性,CPA +（+）非那雄胺 +螺内酯 +屈螺酮 +（+）,睾酮,5-还原酶,DHT,雄激素受体,蛋白质合成,浆膜,细胞核,抗雄激素物质对5-还原酶的抑制作用可降低DHT水平，从而阻断雄激素作用的下游启动,抗雄激素物质可通过与其竞争核雄激素受体来拮抗雄激素的作用,EE/孕激素复方制剂（和GnRH类似物）可降低循环中的游离孕酮水平,CPA +（+）螺内酯 +氟他米特 +屈螺酮 +（+）,CPA +（+）屈螺酮 +（+）,局部效应：抗雄激素物质可拮抗雄激素在外周（皮肤）层面上的作用,抗雄激素物质可有效治疗高雄激素性疾病,X,X,Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.,痤疮多毛症脱发,X,大纲 作用方式 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,达英-35： 公司资助的试验中确定的治疗雄激素敏感性皮肤疾病的疗效,PRAC oral explanatiion - CPA + EE 13 May,达英 35 治疗痤疮的疗效,醋酸环丙孕酮可防止粉刺的进展,痤疮是一种多因素疾病 皮脂溢，皮脂潴留和炎症紧密相关醋酸环丙孕酮可阻断雄激素受体，从而减少皮脂的产生1,1 Harborne JCEM 2003,遗传倾向,雄性激素,毛囊角化过度,皮脂过剩,微小粉刺,细菌,炎症,丘疹、脓包、结节或囊肿,痤疮皮损由皮脂产生过剩所导致，并从粉刺开始发展。粉刺由角蛋白和脂质构成，并阻断了皮脂从毛囊中的排出。,如果丙酸菌属等细菌在粉刺定植，则皮肤会变得红肿，并可能导致丘疹、脓包、结节或囊肿,达英 35用于治疗不同严重程度的痤疮及皮脂溢（油性皮肤）,临床研究报告 6669，1985；提交材料档案中使用的数据,%患者,基线： N轻微 = 232；N重度= 163,所考察的其他部位：颈肩部背部,面部痤疮的完全消退,油性皮肤的完全消退,%患者,轻度重度,轻度重度,月数,月数,达英 35比EE/LNG更能有效地减少面部痤疮,在一项对照药试验中，与EE/LNG治疗女性相比，有显著更多的达英 35治疗女性在第4个周期时出现面部痤疮正常化 （p0.05）在第6个周期时，差异更加显著 （p0.0001）1,1 Carlborg Acta Obstet Gynecol Scand 1986,* 与基线相比，p 0.05* 与基线相比，p0.0001,*,*,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,面部痤疮正常化 （% 女性）,第4个周期,第6个周期,EE/LNG （n=37）,达英 35 （n=45）,达英 35主要针对PCOS的高雄激素性临床表现,达英 35被证明治疗PCOS女性的痤疮和皮脂溢是非常有效的1,1 Falsetti in： Polycystic ovary syndrome. A new approach to treatment. Chester： Adis International 1993,接受达英 35治疗的多囊卵巢综合症患者的痤疮变化,接受达英 35治疗的多囊卵巢综合症患者的皮脂溢变化,患者（%）,100,80,60,40,20,0,基线,第18个周期,第36个周期,重度,中度,消退,Falsetti 等人 （39）,患者（%）,100,80,60,40,20,0,基线,第18个周期,第36个周期,重度,中度,消退,Falsetti 等人 （39）,达英 35 治疗多毛症的疗效,女性多毛症会导致相当程度的焦虑和情感创伤1,多毛症是指终毛的过快生长和男性化分布（更长、更粗糙的有色毛发）2 多毛症在女性中的发生率大约为58%，其中4080%有高雄血症3 大多数多毛症病例是雄激素导致的高达80%的多毛病例是雄激素导致的，其中PCOS是最常见的原因4,1 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；2 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；Wagner J Cosmet Sci 2007；3 Knochenhauer Obstet Gynecol 1995；4 Blume-Peytavi Eur J Dermatol 2009；5 Ferriman & Gallwey J Clin Endocrinol Metab 1961,多毛症女性患者的男性化毛发生长的分布5.,女性多毛症的诊断,通常采用Ferriman-Gallwey （FG）指数评估多毛症按照0分 （无终毛）至4分 （过度终毛生长）将11个身体部位评分总分8分被认为是正常的1，2,1 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；2 Ferriman D & Gallwey JD. J Clin Endocrinol Metab 1961;21（11）： 1440-1447.,达英-35用于治疗不同严重程度的多毛症,1 临床研究报告 6669，1985,N=218,达英-35治疗时多毛症的完全消退,轻度重度,月数,%患者,含去氧孕烯、醋酸环丙孕酮和屈螺酮的口服避孕药治疗多囊卵巢综合征患者的疗效比较研究,-1.69,-5.29,-2.12,*,*,改良Ferriman-Gallwey评分,设计：双盲、随机、对照试验。N=171研究持续时间：12个月,* 在第12个月存在显著差异,Sudhindra Mohan Bhattacharya，M.D.，and Ayan Jha，D.P.H.Fertility and Sterility Vol. 98，No. 4，October 2012,6个月12个月,Falsetti L. et al. . Human Reproduction 2001；16 （1）： 36-42.,采用CPA 2 mg/ EE 35g进行治疗时，多毛症的康复需要长时间的治疗（PCOS患者）, CPA 2 mg/ EE 35 mcg治疗时的Ferriman-Gallway 评分 （n=63）,图2. 中度和重度多毛的多囊卵巢综合症女性患者在治疗期间和治疗结束后6个月的平均Ferriman-Gallway评分变化,基线,24个周期,60个周期,6个月后,6（15.8%）名患者,33（100%）名患者,治疗结束,Ferriman-Gallway评分,中度,38名患者,重度,33名患者,达英 35 避孕疗效和周期控制,避孕有效性,III期试验：避孕疗效评估符合当前EMA精确度要求（Aydinlik 1990；n = 1161；21,196个周期）： 总Pearl指数为0.12 （95%-CI： 0.01 - 0.44）上市后日常使用数据：欧洲主动监测研究（EURAS）证实了达英具有避孕作用EMA的上市后安全性研究主要考察了炔雌醇/屈螺酮的VTE风险开放的前瞻性队列研究，对58,674名女性进行了长达5年的考察 达英-35（及其仿制药）在日常临床实践中具有高避孕疗效：56,134个周期中有15例妊娠，Pearl指数为0.35 （0.19-0.57）没有从自发性报告中获得任何避孕失败的信号,达英35中的炔雌醇（EE）对醋酸环丙孕酮起补充作用,达英 35 中EE 35 g与CPA 2 mg的联合使用可得到良好的周期控制1,1 Ref Aydinlik et al. Forstschr Med 1986;104：547-550；Aydinlik et al. Clin Trials J 1990;27：392-402；Fugere et al. Contraception 1990;42：225-234；2 Aydinlik et al. Clin Trials J 1990,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,女性（%）（N=1,161）,第1个周期,第2个周期,第3个周期,第12个周期,第24个周期,第36个周期,各周期内的经间期出血2,任何经间期出血,点滴出血,突破性出血,点滴出血和突破性出血,达英 35 心血管安全性,VTE风险的增加是雌激素/孕激素复方制剂的共同效果,使用不同的复方炔雌醇/孕激素制剂时不良心血管事件和其他严重事件的风险相似1,1 Dinger Contraception 2007,将VTE风险置于一定的背景下-每10,000女性年的VTE事件28,不使用OC的非妊娠女性（4.4例VTE每10,000女性年）使用低剂量OC与EE的女性（8.9例VTE每10,000女性年）妊娠女性（29.1例每10,000女性年）,心血管安全性,根据达英-35的标示适应证，与使用口服避孕药的健康人群相比，它更常被用于治疗本身即存在更高心血管疾病风险的女性，如 PCOS （Seaman等人，2004，Bird 等人，2013）,Page 31,心血管安全性,根据其用于治疗痤疮和多毛症的标示使用，达英-35通常是在间歇模式下使用的（症状缓解后停止使用，此后数周/月症状复发后重新开始使用）。众所周知，在使用雌激素/孕激素联合制剂时，VTE的风险在第一个月使用期内最高。间歇模式可能会导致这些患者出现VTE的风险升高。针对欧洲产品信息变化的EMA建议：主治医师应当定期评估继续治疗的必要性。,Page 32,心血管安全性,产品信息中的使用时长使用时长取决于雄激素化症状的严重程度及它们对治疗的反应。一般来说 ，治疗应当持续数个月。达到症状缓解的时间至少要3个月。痤疮和皮脂溢对治疗的反应通常要早于多毛出现。主治医师应当定期评估继续治疗的必要性。要是在服药停止后数周或数月出现了症状复发，则可以重新开始达英 35治疗。在重新开始达英-35 治疗的情况下（4周或更长的停药间期后），应当考虑增加的VTE风险（参见“特殊警告和使用注意事项”小节）。,Page 33,心血管安全性,比较达英-35与含LNG的COCs和其他COCs（低雌激素含量0.05mg ）使用时的VTE风险的观察性研究得到了不同的结果一些研究报告了更高的VTE风险，与所谓的第三代COCs相近（Vasilakis-Scaramozza等人，2001；Seaman等人，2003；Lidegaard等人，2009）其他研究表明VTE风险没有差异 （Lidegaard等人，2003，Seaman等人，2004，EURAS 2007）考虑到混杂因素或使用时长的研究（Seaman 等人，2004，EURAS 2007）得出的结论为，VTE风险并没有显著增加,Page 34,大纲 作用方式 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,2013年欧洲获益/风险评估情况,2013年，PRAC*对 达英-35的风险-获益比进行了一项全面审核评估。 该审查得出的结论为，在遵守议定的限制条件、警告、产品信息的其他变更、额外的药物警戒活动和额外的风险最小化措施的情况下，达英-35治疗育龄女性的与雄激素敏感性相关的中度至重度痤疮（伴有或不伴有皮脂溢）及/或多毛症的风险-获益比仍然是有利的,*PRAC EMA（欧洲药品管理局）药物警戒风险评估委员会,法国卫生当局于2013年01月宣布了暂停达英-35市场销售的意向为什么?：对痤疮疗效存在质疑避孕的疗效和作为避孕药的标签外使用血栓栓塞的风险,2013年欧洲获益/风险评估情况-起点,2013年01月：法国卫生当局宣布了暂停达英-35市场销售的意向 法国在欧盟启动第107i条转介03月08日：Bayer公司将所有的可用数据提供给EMA2013年04月26日在EMA召开特别专家会议Bayer公司于05月13日