肝功能不全

佛山科学技术学院多媒体课件作品,第十五章 肝功能不全 -病理生理学,医学院 刘靖,学习目标,1.掌握肝性脑病的概念，病因，发病机制；2.熟悉影响肝性脑病发生的因素；3.了解肝功能不全的分类，肝功能不全临床综合征的发生机制，防治肝功能不全的病理生理基础。,一、肝脏疾病的常见病因和机制,第一节 概 述,二、肝脏细胞与肝功能不全,（一）肝细胞损害与肝功能障碍（二）肝枯否细胞与肠源性内毒素血症（三）肝星形细胞与肝纤维化（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,（一）肝细胞损害与肝功能障碍1、物质代谢障碍2、水电解质代谢障碍3、胆汁分泌和排泄障碍4、凝血功能障碍5、生物转化功能障碍,1.代谢障碍糖代谢障碍,蛋白质代谢障碍： 低蛋白血症,2、水电解质代谢障碍,肝性腹水电解质代谢紊乱： 低钾血症、低钠血症,3、胆汁分泌和排泄障碍黄疸,4、凝血功能障碍可诱发DIC,5、生物转化功能障碍,病因,肝细胞受损,肝功能障碍,肝功能衰竭（肝性脑病、肝肾综合征）,第二节 肝性脑病,一、概述二、肝性脑病的发病机制三、肝性脑病的诱因四、肝性脑病的防治原则,典型病例,患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患慢性肝炎十余年，4年前症状加重,4个月来,进行性消瘦，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：总胆红素34.2mol/L(5.119.0mol/L) ，SGPT120u(谷丙转氨酶,正常小于40u)，血氨88mol/L(正常小于59)。,入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。,请分析“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况?,一、概述,(一）肝性脑病： 指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。,第一期：轻微的性格及行为异常反应迟缓、睡眠昼夜颠倒,（二）分期与临床表现,第二期：嗜睡期，精神错乱肌张力增高、扑翼样震颤、定向力障碍、简单计数错误、书写撩乱,第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁,第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒,1998，世界胃肠病学大会,（三）病因与分类,小结节型肝硬化,纤维组织将肝小叶分割包绕成大小不等的假小叶,二、肝性脑病的发病机制 目前认为肝性脑病时脑组织主要受累星形胶质细胞，发病机制不完全清楚。一）氨中毒学说二）假神经递质学说三）氨基酸失衡学说四）r-氨基丁酸（GABA)及其受体的作用五）协同作用学说,提出依据:,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变,一）氨中毒学说,1890年，实验动物门静脉-下腔静脉吻合术后，动物喂食肉食诱发肝性脑病,正常血氨浓度： 59 mol/L(100g/dl),氨的生成,氨的清除,氨的生成与清除处于平衡状态,正常机体氨的生成和清除：,氨基酸,pH对肠道氨吸收的影响,NH4+ NH3,酸性溶液灌肠的原理,1. 肝病时血氨为什么会增加？,肝功衰发生后：,氨的清除,氨的生成, 氨生成增加,如肠道产氨：出血、肠粘膜淤血水肿等。,鸟氨酸循环障碍,门-体分流 氨绕过肝脏,血氨清除减少,蛋白质,NH3,NH3,尿素,正常代谢,肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,血 NH3,肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,血 NH3,门- 体分流,肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,血 NH3,门- 体分流,NH3,2.氨对脑组织的毒性作用NH3浓度升高或血脑屏障通透性增加（细胞因子、氧自由基）可使氨入脑增加,干扰脑内神经递质平衡干扰脑能量代谢干扰神经细胞膜离子转运,谷氨酸、乙酰胆碱,-氨基丁酸,谷氨酰胺, 干扰脑内神经递质,目前研究证明氨可影响谷氨酸能、GABA能等神经元的活性。在肝性脑病的发生发展中，神经传递障碍所起的作用要强于且早于能量代谢障碍。,ATP, KGDH,氨中毒时GABA含量是先减少后增多的。因为在肝性脑病初期，氨消耗大量谷氨酸，致使GABA生成减少，因而出现躁动、精神错乱、抽搐等神经精神症状；到肝性脑病晚期，由于氨抑制GABA转化为琥珀酸，致使GABA在脑组织中蓄积，因而出现脑功能的抑制。 早期： 谷氨酸 GABA 晚期： GABA 琥珀酸 NH3,脑内神经递质异常,兴奋性递质,抑制性递质,脑功能抑 制, 干扰脑组织的能量代谢,ATP,NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生,ATP消耗过多。,三羧酸循环的-酮戊二酸，ATP产生,进入三羧酸循环的乙酰辅酶A，ATP, 干扰神经细胞膜离子转运,氨中毒学说不能完全解释肝性脑病的发病。 1. 20%肝性脑病病人血氨正常；血氨高的病人 不一定发生脑病。 2. 昏迷程度与血氨浓度无关。 3. 血氨升高的昏迷病人在血氨恢复后昏迷无改善。,因此而有其它学说来解释肝性脑病的发生机制。,二) -氨基丁酸学说,GABA可介导突触后和突触前神经抑制，属于抑制性神经递质。,肝性脑病时，患者血中GABA可增多，其原因为：当肝脏功能严重障碍时，由于GABA分解减少或通过侧支循环绕过肝脏，使其在血中含量增加；如果伴有上消化道出血时，血液是细菌形成GABA的良好底物，来自肠道的GABA更多,使血中GABA浓度明显增多。 正常时GABA并不能通过血脑屏障进入脑内，但在由于严重肝病所引起血脑屏障通透性增高时，则GABA可进入脑内.,（BZ受体）,GABA受体上存在苯二氮卓(BZ)及巴比妥配位体，GABA和BZ都是受体复合物的激动剂，故对严重肝病患者应慎用这些镇静剂、麻醉药，以免诱发肝性脑病。,研究证明，一定浓度范围内的氨对GABA能神经活动具有增强作用：GABA-A受体复合物与配体结合能力增强；以及内源性GABA-A受体变构调节；GABA浓度增加等方面。,三）假性神经递质学说1.脑干网状结构与清醒状态的维持,上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉网状结构主要神经递质 去甲肾上腺素，多巴胺,次级神经元兴奋,真性神经递质,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,Nomal,Hepatic failure,肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍。,肠,肝,脑,正常代谢,酪胺苯乙胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,分解,2. 假性神经递质与肝性昏迷,肝衰竭,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,酪胺,苯乙胺,肝衰竭,门- 体分流,酪胺,苯乙胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,酪胺,苯乙胺,Liver failure 肝衰竭,门- 体分流,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,酪氨酸,苯丙氨酸,苯乙胺,酪胺,酪氨酸,苯丙氨酸,假性神经递质学说建立的依据：1.患者真性神经递质减少2.应用左旋多巴可明显改善病情。但大量研究证明假性神经递质与肝性脑病之间并无必然关系，因此逐渐被氨基酸失衡学说代替。,四）血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)BCAA（支链氨基酸）:缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,直接在肌肉、脂肪、心、脑等组织代谢产生能量，缓解肌肉疲劳。,AAA（芳香族氨基酸，带芳香环）: 苯丙氨酸、 酪氨酸、 色氨酸,AAA主要在肝脏代谢,healthy：支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 （BCAA) (AAA),Liver failure:BCAA / AAA0.61.2,肝衰竭,胰高血糖素glucagon,分解代谢,胰岛素insulin,肌肉、脂肪摄取利用 BCAA,AAA肝分解,血AAA,血BCAA,氨基酸失衡的机制,生理情况下，AAA与BCAA同属电中性氨基酸，借同一载体转运系统通过血脑屏障并被脑细胞摄取。血中AAA的增多和BCAA的减少，使AAA进入脑细胞增多，使正常神经递质的生成减少，假性神经递质生成增多。,五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,如：锰、硫醇、脂肪酸、酚,肝性脑病的发生主要是和肝脏的解毒功能障碍有关，其中血氨升高可能是中心环节,1、氮负荷的增加：上消化道出血2、血脑屏障通透性增加：炎症、饮酒3、脑的敏感性增加：感染、缺氧,三、肝性脑病（HE）的影响因素,四、防治原则,1.病因防治：预防肝功能进一步恶化；