2012晚期NSCLC治疗进展及优化治疗策略

2012 晚期NSCLC治疗进展及优化治疗策略,上海交通大学附属胸科医院韩宝惠,晚期NSCLC治疗主要进展概览,一线治疗PS 2 NSCLC的治疗: 力比泰/卡铂 vs.力比泰单药治疗OPTIMAL/WJTOG3405: TKI一线治疗EGFR突变NSCLC的OS更新FAST-ACT II: 化疗联合TKI一线治疗NSCLC维持治疗PARAMOUNT: 力比泰的同药维持二线治疗TAILOR: 厄洛替尼vs. 多西他赛二线治疗EGFR野生型NSCLC,进展1： PS 2的晚期NSCLC治疗力比泰/卡铂可显著延长总生存,比较力比泰单药与力比泰联合卡铂治疗PS2的晚期NSCLC的随机III期研究,研究设计,分层因素：分期：IIIB/IV年龄：70岁/70岁体重减轻：5kg/5kg统计学设定：研究期望得到总生存期从单药组的2.9个月延长到联合组的4.3个月,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,患者中14例为鳞癌，另外12例组织学未知,基线特征,*P=0.123,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,治疗情况,*P=0.012,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,肿瘤缓解情况,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,力比泰组33.3%的患者，力比泰联合卡铂组23.3% 的患者无法评估疗效,*P0.029,毒性,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,* 肾衰竭；脓毒症；肺炎与血小板减少,PFS,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,OS,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,时间 (月),力比泰 (n=102)：中位5.6个月力比泰+卡铂 (n=103)：中位9.1个月,OS,HR=0.5795%CI=0.41-0.79P=0.001,0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,5,12,18,24,30,1.0,36,排除鳞癌/未知患者后的生存情况,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,老年与不吸烟患者的OS,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,二线治疗,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,研究结论,对于PS 2的晚期NSCLC患者，力比泰联合卡铂较力比泰单药显著改善生存研究同样达到缓解率与无进展生存期的次要终点亚组人群中同样有生存获益在这组高危患者中，毒性可耐受这些结果提示合适的联合方案适用于所有组织学类型PS 2的患者基于获益程度明显，且为了临床实践中能立即应用这些数据，我们敦促有关机构应该重新修订指南,Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.,进展2：EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TKI，与化疗相比不能延长生存,OPTIMALWJTOG3405,OPTIMAL：研究设计与最初报告的结果,Zhou CC, et al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742.,PFS (2012年),Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,两组OS (2012年)无差异,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,EGFR突变患者的整体治疗策略，EGFR-TKI和化疗同样重要,同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS达30.39月,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,WJTOG 3405：研究设计与最初报告的结果,HR=0.48995% CI= 0.336-0.710P0.0001,Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11(2):121-128.,PFS (2012年),Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,两组OS (2012年)无差异,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,HR=1.185; 95%CI=0.767-1.829; P=0.443,与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变患者的PFS，但不能延长OS,问题的关键不在于先后而在于有机会都用,一线化疗后接受TKI的比例显著高于一线TKI后接受化疗的比例,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521.Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.,提示一线化疗后更有机会接受后续治疗,临床指南对EGFR突变患者的治疗推荐,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.DAddario G, et al. Ann Oncol. 2010; 21(Suppl 5): v116-9.,基因突变检测方法的一致性和准确度突变检测需要足够量的肿瘤标本肿瘤组织内的异质性肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性,EGFR突变检测面临的挑战,相关的调研分析显示：目前在中国进行EGFR突变检测的比例为9.6%,Xue C. et al. Lung Cancer. 2012 May 10. Epub ahead of print,IPASS研究显示：EGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效强有力的预测因子,Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,总体反应率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,进展3：健择/铂类基础上联合靶向药物的治疗模式可能带来获益,FAST-ACT II研究,研究设计,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,健择 1250mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂 AUC 5,基线特征,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,PFS (主要终点)-研究者评估,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,PFS (主要终点)-独立评审评估,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,PFS分层分析,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,肿瘤缓解情况,在出现客观缓解患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组 10.3个月 vs. 5.6个月 HR=0.32; 95%CI=0.21-0.50; P0.0001,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,*P0.0001,后续治疗,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,总生存数据尚不完全成熟,不良事件,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,生活质量,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,研究结论,FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS这些结果得到独立评审评估分析的验证厄洛替尼显著提高客观缓解率OS数据尚不成熟但可能受到健择/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治疗的影响在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益正在对包括EGFR突变与ERCC1 IHC状态在内的生物标记物进行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中获益的患者人群,Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.,进展4：力比泰继续维持治疗可显著改善非鳞癌患者总生存,PARAMOUNT研究,研究设计,Paz-Ares L, et al. 2011 ASCO Abstract LBA7510.,患者特征,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,*违反研究方案,疾病特征,*肺癌分期系统第5版；违反研究方案,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,*每组各有2例患者参与随机但未接受治疗,给药情况,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,治疗中断,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,自随机起的最终OS显示力比泰维持治疗可显著延长OS，降低死亡风险22%,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,自诱导治疗起的最终OS显示力比泰一线诱导+维持治疗可显著延长OS至16.9月,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,力比泰 (n=359)：中位16.9个月安慰剂 (n-180)：中位14.0个月,OS,时间 (月),HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,OS的分层分析显示：不同亚组中力比泰的生存获益一致,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,诱导治疗完全/部分缓解与疾病稳定的亚组均获得一致的生存结果,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,自随机起最终OS评估时的PFS,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,中止治疗后的后续治疗,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,药物相关不良反应显示力比泰维持治疗耐受性良好,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507., 3/4级毒性fish检验p0.05,研究结论,最终结果显示力比泰继续维持治疗较安慰剂显著延长生存 (HR=0.78)不同亚组中都获得了一致的生存结果，包括诱导化疗的疗效完全/部分缓解 vs. 疾病稳定PARAMOUNT是第一项证明继续维持治疗对于晚期NSCLC的病程有影响的研究，改变了该类患者的治疗模式,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,JMEN：非鳞癌亚组，培美曲塞维持治疗延长患者生存期，显著降低死亡风险,Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.,非鳞癌亚组中，培美曲塞显著降低30%的死亡风险(全组中，培美曲塞显著降低21%的死亡风险),厄洛替尼维持治疗突变人群PFS获益更多,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异,吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人群,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,维持治疗小结,合适的维持治疗将使患者获益延长PFS，推迟症状出现的时间延长生存一定程度上反应了治疗模式的合理性维持治疗应是有选择性的，而不是全部人群：肿瘤相关症状明显，PS评分好 维持治疗应选择合适的药物：毒副作用低，可耐受健择：根据患者PS评分选择维持力比泰 ：根据患者组织学类型选择维持EGFR-TKI：根据EGFR突变状态选择维持,进展5：EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗化疗优于靶向治疗,TAILOR研究,研究背景,有研究显示在未经选择的NSCLC二/三线治疗中，厄罗替尼优于最佳支持治疗*5个比较化疗 vs EGFR TKIs的RCT均显示了相似的OS*所有研究均为未经选择的患者随机化分组仅2项研究报道了不同EGFR突变状态的生存情况（计划外分析），约占随机患者的18%KRAS可能具有预测和预后作用,* Shepherd FA, N Engl J Med. 2005* Ciuleanu T, J Clin Oncol 2012; Kim ES, Lancet 2008; Maruyama R, J Clin Oncol 2008; Lee DH, Clin Cancer Res 2010; Vamvakas L, ASCO Proc 2010,研究设计,主要终点：OS证明多西他赛治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量,分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型 (既往力比泰 vs. 健择vs. 长春瑞滨)；ECOG PS (0-1 vs. 2)；组织样本的充分性 (理想 vs. 亚理想),研究不允许交叉入组,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,基线特征,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,多西他赛组的PFS显著优于厄洛替尼组，降低疾病进展风险31%,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,总生存数据尚不成熟,多西他赛组的