喹诺酮类抗生素

喹诺酮类药物,国家临床药师 培训基地 主讲人：黄 帅 2016.3.29,概念和化学结构体内过程分类与抗菌特点作用机制与耐药机制临床应用不良反应药物相互作用 特殊人群用药,概念和化学结构,是以4-喹诺酮为基本结构的人工合成类抗菌药物。 母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸,3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性,R,F,O,O,OH,N,1,2,3,4,5,6,7,8,R,R,体内过程,1、吸收：多数品种口服吸收迅速完全，血药浓度相对较高2、分布：血浆蛋白结合率低，组织和体液的浓度高于血药浓度3、代谢与排泄：少量药物在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出,分类与抗菌特点,第一代(60 年代)：萘啶酸。对G-菌有作用，已被淘汰。第二代(70 年代)：吡哌酸。对G-菌较一代强，对部分G+菌有作用，且对铜绿假单胞菌有效。仅用于尿路或肠道感染，现较少应用。第三代(80 年代)：氟喹诺酮类。半衰期长，口服易吸收、抗菌谱广、抗菌活性增强，对多数G-菌、 G+菌、衣原体、支原体、军团菌及分枝杆菌均有良好的抗菌作用，环丙沙星的抗菌作用最强。第四代(90 年代)：新氟喹诺酮类。保留了三代的抗G-菌作用，又明显增强了抗G+菌的活性，对肺炎链球菌疗效好。,作用机制,1、抑制细菌的DNA回旋酶：抗G-的主要机制，阻碍细菌的DNA复制、转录。2、抑制细菌拓扑异构酶：抗G+的主要机制，阻碍细菌DNA 的复制 。,耐药机制,1、基因突变导致DNA螺旋酶对氟喹诺酮类的亲和力下降2、产生保护药物靶点的蛋白质3、细菌细胞膜孔通道蛋白的改变或缺失，药物通透性降低4、细菌主动将药物泵出胞外,临床应用,1、泌尿生殖道感染：能够完全杀灭引起单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎的细菌，包括肠球菌属、绿脓杆菌和许多肠杆菌科的细菌。2、胃肠道感染：可杀灭多种导致腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾的细菌，如弯曲菌属、志贺菌属和沙门菌属。也可有效地治疗耐药菌株伤寒和其他沙门菌属感染及肠毒性大肠杆菌引起的旅行性腹泻。还能与其他药合用治疗发热性中性白细胞减少症和腹腔内感染。,临床应用,3、呼吸道感染：常用于肺炎球菌、嗜血流感杆菌、或他莫拉菌引起的支气管炎和鼻窦炎，也用于肺炎杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌等革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支气管感染。还可替代大环内酯类抗生素用于嗜肺军团菌和其他军团菌所致的感染以及细胞内分支杆菌感染。,临床应用,4、骨骼系统和皮肤软组织系统感染：革兰阴性杆菌性骨髓炎、关节炎等。5、皮肤软组织感染：用于G-杆菌所致五官科感染和伤口感染。6、其他：培氟沙星可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。,不良反应,1、胃肠道反应：最为常见，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、味觉改变等一般不严重可以耐受。2、中枢神经系统症状：比较常见，通常与使用剂量过大有关，可出现头痛、头晕、疲劳、失眠、焦虑等，严重者可表现为幻觉、抑郁和癫痫发作等，诱发癫痫，特别好发于明显动脉粥样硬化的老年人（精神病及癫痫患者禁用）3、光敏反应：用药后可出现皮肤过敏反应，如发热、红斑、皮疹、瘙痒等，严重者出现皮肤脱落现象，尤其在日光照射的皮肤处，用药期间应避免暴露在阳光或人工紫外光源下，以司帕沙星最为突出,不良反应,4、肝毒性：长期大剂量使用易致肝损害，第四代发生几率高，可致严重肝损，停药可恢复。5、心脏毒性：可引起轻度Q-T间期延长，与药物阻滞心肌细胞钾通道有关6、软骨损害：少数患者可出现关节痛、关节炎、肌无力及肌腱断裂等。因其作用机制为抑制细菌DNA螺旋酶，对幼龄动物的软骨有损害作用还可抑制软骨的发育。（孕妇、哺乳期妇女及18岁以下青少年禁用）7、干扰糖代谢：引起血糖异常8、结晶尿,药物相互作用,一.与其他抗生素联合应用1.喹诺酮类 + -内酰胺类使喹诺酮类易于发挥杀菌作用2.喹诺酮类 + 利福平抗菌活性降低，甚至消失3.喹诺酮类 + 氨基糖苷类 协同作用4.喹诺酮类 + 氯霉素、红霉素效价降低，不良反应加重5.喹诺酮类 + 磺胺嘧啶明显增加环丙沙星抗铜绿假单胞菌和金葡菌的作用,药物相互作用,二.与其他类药物的相互作用1.喹诺酮类 + 茶碱类使茶碱血药浓度升高，出现毒性反应。2.喹诺酮类 + H2 受体拮抗剂喹诺酮类肾清除率下降，疗效降低。3.喹诺酮类 +碱性药物、抗胆碱药降低胃酸，减少吸收。3.喹诺酮类 + 非甾体类抗炎药（除阿司匹林）易诱发惊厥，甚至癫痫病发作。5.喹诺酮类 + 环孢素 肾毒性增加，血清肌酐浓度上升。6.喹诺酮类 + 含镁、铝、钙、锌、铁等金属制剂 发生络合反应，生物利用度降低。,特殊人群用药,1、老年人：喹诺酮类因吸收快、服用方便广泛用于治疗老年人细菌感染。大多数存在非肾清除机制代偿作用，不随年龄变化，如莫西沙星、司帕沙星。少数经肾排泄，如氧氟沙星、左氧氟沙星，容易蓄积，易发生不良反应。2、儿童、孕妇、哺乳期妇女：对幼龄动物的软骨有损害作用还可抑制软骨的发育。3、肝肾功能不全：肾功能不全可以使用，治疗量需减少。肝功能不全按原治疗量应用。,总结,历经40年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治疗感染性疾