妥抒内训新

,妥抒来氟米特片 安全、高效的免疫抑制剂,1.来氟米特学术地位进展2.作用机理3.来氟米特临床应用探讨4.规范用药 1)规范适应症 2)规范用法用量 3)规范治疗监控 4)规范不良反应处理5. 朗生的来氟米特妥抒介绍,内容摘要,来氟米特历史由来,1978年 德国Hoechst公司专利 1998年 美国批准上市的Arava(法国Aventis)1999年 欧洲批准上市。用于治疗类风湿关节炎2002年 国内同类产品上市2005年 国家一类新药妥抒上市,2002年ACRRA治疗指南,2002年ACRRA治疗指南, 许多风湿病专家选择作为的初始治疗。被用作评价新的疗效的参照标准 来氟米特 几项随机对照试验表明，来氟米特可以替代作为单剂治疗的药物，尤其是对那些不能耐受或使用疗效不明显的患者。,2002年ACR指南中并未给出标准的治疗方案建议，首选MTX主要建立在专家共识和药物价格便宜的基础上。,来氟米特上市仅4年，以较为可靠的循证医学证据被收录在指南中，因为当时证据较少，被推荐用于MTX治疗无效的RA患者。,来氟米特在RA治疗地位的变化,2008年ACR指南中MTX与LEF的治疗地位相提并论循证医学证据分析表明：LEF的治疗证据相对MTX来说更为可靠,Percentage of patients treated with each of the differentsystemic treatments, by year of follow-up.,来氟米特地位日益提高,1998,2002,2008,2009,Arthritis Rheum 2002,46: 328-346;,Arthritis Rheum 2008, 59:762-784,来氟米特以可靠的循证医学证据收入ACR的RA治疗指南，被推荐用于MTX治疗无效的RA患者。,2008年ACR的RA治疗指南，专家小组将MTX与来氟米特治疗地位相提并论。并推荐多种联合用药方案,越来越多的证据提示来氟米特在DMARD药物中以其高效、低毒的特点使用日益广泛，疗效越来越显著,来氟米特通过FDA审核，被批准用于治疗类风湿性关节炎在美国首先上市。,1.来氟米特学术地位进展2.作用机理3. 来氟米特临床应用探讨4.规范用药 1)规范适应症 2)规范用法用量 3)规范治疗监控 4)规范不良反应处理5. 朗生的来氟米特妥抒介绍,内容摘要,来氟米特是前体药物,活性代谢产物A771726,来氟米特,（一）免疫抑制作用抑制二氢乳酸脱氢酶，抑制嘧啶的从头合成途径（二）抗炎作用抑制炎症介质的合成和释放抑制NF-B的表达抑制酪氨酸激酶的活性降低炎症介质TNF及IL-1的产生抑制环氧合酶的产生直接抑制环氧合酶的活性抑制一氧化氮的合成抑制中性粒细胞的趋化,来氟米特作用机制,来氟米特的主要作用机理,二氢乳氢酸脱氢酶,抑制二氢乳酸脱氢酶影响嘧啶的从头合成,来氟米特高效、低毒,1.来氟米特学术地位进展2.作用机理3.来氟米特临床应用探讨4.规范用药 1)规范适应症 2)规范用法用量 3)规范治疗监控 4)规范不良反应处理5. 朗生的来氟米特妥抒介绍,内容摘要,RA,SLELN,PSA,SS,AS,LEF,LEF在临床的应用,MTX、LEF和TNF-blocker+MTX对RA活动性的初步评价,目的：评价并比较MTX、LEF及TNF-抑制剂+MTX 减轻RA活动度的有效性设计：78例活动性RA病人 ，只有对MTX无效的患者才入组 LEF或者TNF-blocker+MTX， 观察24周给药：MTX（30人）:15mg/w, LEF（30人）：20mg/d， TNF-抑制剂（18人）(etanercept 25mg, 2次/周或 infliximab 3mg/kg在0、2、6周，其后每8周给予一次） + MTX:15mg/w,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,MTX、LEF和TNF-blocker+MTX对RA活动性的初步评价,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,78例活动性RA，观察24周只有对MTX无效的患者才入组LEF或者TNF-blocker+MTX,对RA活动性评价,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,总体： 三组治疗前后各指标均明显改善（P0.001)晨僵(h)、VAS(mm)、CRP(mg/l): 三组间无显著性差异(p=ns)疼痛关节数、HAQ、肿胀关节数、ESR、DAS28： LEF、MTX vs TNF-blocker+MTX: P0.001，p28mm/h。给药方案： 24周 MTX: 10-20mg/w LEF: 100mg3d，20mg/d,LEF+MTX联合治疗活动性RA的疗效观察,Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-733,Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-733,P0.001,P=6，强的松用量3给药方案：100mg3d,20mg/d维持, 6个月评价指标: BASDI、BASFI、BASMI、病人和医生整体评估、外周关节评估、生活质量、整体疼痛、CRP结果: 1.BASDI、BASFI、BASMI、病人和医生整体评估、生活质量 CRP都无显著改善。 2.10个伴周围关节炎的患者，炎性关节数目显著减少， 从1.7减少到12周的0.9(P=0.034)和24周0.2(p=0.039)。,LEF治疗活动性强直性脊柱炎,Ann Rheum Dis. 2005 Jan;64(1):124-6,结 果,LEF对伴有周围关节炎的活动性AS，能有效改善关节炎症状,方法：140例,65%单药治疗,35%联合用药结果：52月跟踪，停药率为16%评价：病人的副作用和依从性远远的好于其他研究 经验和启示？,LEF在临床实践中的安全和有效性 来自Italy Study的不同经验,Clin Exp Rheumatol 2007 Jan-Feb;25(1):115,临床实验与实践中LEF使用的差异,Clinical trialsN=482,French studyN=116,Italy studyN=140,随访时间（月） 6-12 31 52 平均年龄 5458.3 55.5 52 女性（%） 71-76 71 86.4 RA病程（年） 3.7-7.6 10.2 14.74 RF(+)(%) 6579 88 82.8 曾经接受DMARDs(%) 55-60 99 100 曾经接受DMARDs种类 0.8-1.2 3.4 2.3 Naive Patients(%) 3334 1 0 负荷给药比例(%) 100 100 17.9 平均每日LEF给药量(mg) 20 20 15.9 合并皮质激素(%) 2954 83 67.1 合并疾病：高血压 21.425.7 35 -甲低 4.6-8.9 4.3 -脂代谢异常 2.8-6 - - 糖尿病相关 5.15.2 6 - 退出理由不良反应 14.322 32 12.9缺乏疗效 717 38 2.8导致退出的不良反应：皮疹 10.812.4 17.7 2.9腹泻 22.233.5 12.6 2.1肝酶升高 5.810.2 3.4 2.1高血压 8.911 3.4 2.9外周神经炎或感觉异常 3.23.6 9.5 0血象改变 01 ? 1.4,Italy Study 经验,17.9%患者100mg负荷给药3天，20mg/天维持。联合治疗,开始LEF隔天给药20mg/第一个月,然后20mg/天，平均每日用量15.926.75mg。出现轻微副反应(腹泻、瘙痒、肝酶升高),LEF即给予减量。,结 论,LEF是有效和相对安全的DMARD。 根据有效性、耐受性和个体差异，需要小剂量缓慢给药并不断调整剂量，以便该药物获得最佳疗效。,来氟米特临床应用总结,对难治性RA有效且相对安全与MTX、生物制剂等联用有协同作用可用于多种风湿免疫性疾病：RA,SLE,LN,AS, PsA等个体化规范给药可增加患者顺应性,1.来氟米特学术地位进展2.作用机理3.来氟米特临床应用探讨4.规范用药 1)规范适应症 2)规范用法用量 3)规范治疗监控 4)规范不良反应处理5. 朗生的来氟米特妥抒介绍,内容摘要,规范适应症,法定：类风湿关节炎建议：银屑病关节炎 狼疮性肾炎 ,治疗RA的用法用量,规范用法用量,原则：个体化用药小剂量给药：适合RA、PSA患者，首先从10mg应用或20mg隔天给药，之后可以逐渐加量至20mg维持使用负荷剂量给药：适合LN患者，lmg/kg(不超过60mg)负荷，3d之后改30mg/d维持半年左右，缓解期用l0-20mg/d维持。 根据有效性、耐受性和个体差异，需要小剂量缓慢给药并不断调整剂量，以便获得最佳疗效。,LEF的主要不良反应,胃肠道反应皮疹脱发一过性转氨酶升高一过性白细胞下降,正确认识LEF的肝脏副作用,2000年1月2002年1月, Netherland 门诊患者 肝脏毒性的严重程度参考NCI标准:中度:2级;重度:3级,危及生命:4级 101患者,平均用LEF10个月(0.512月)结果:肝功能(任何一项血化验)异常患者2-3级: 占8.9%(9人), 4级:0个.其中转氨酶升高2-3级患者: 占4%2-3级肝功能异常的患者都不伴其他肝脏疾病,其中8/9人同时服用对肝脏有潜在损害的药物.在随后的随访中,没发现任何肝脏毒性的临床症状,Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in the Clinical Practise. Incidence and severity of hepatotoxicity. Drug safety 2004 27 (5):345-352,结论: LEF肝脏毒性不是主要问题,在持续的严格肝功能监测的情况下,LEF使用过程中的肝毒性不是主要的问题,Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in the Clinical Practise. Incidence and severity of hepatotoxicity. Drug safety 2004 27 (5):345-352,Conclusion,文献及临床经验显示： （1）不良反应和用法用量有一定相关性。 LEF的不良反应一般出现在用药半年以内,特别是3个月以内；,规范治疗监控,（2）治疗3个月以内，建议服药后2-4周检测一次全血细胞计数、肝功和血清肌酐水平；治疗超过3月者，建议8-12周检测一次；超过6月者，则推荐延长检测的间隔时间（如每12周一次）。,Arthritis Rheum 2008, 59:762-784,规范不良反应处理,妥抒 安全、高效的免疫抑制剂,国家医保目录药品国家新药化学药品第一类,二期临床疗效,妥抒（来氟米特）有效改善RA病情,图示：妥抒治疗RA与对照组相比具有同等疗效，二者相比差异无统计学意义,哈尔滨医科大学附属第二临床医学院风湿免疫科上海复旦大学附属华山医院风湿免疫科四川省华西医科大学附属华西医院风湿免疫科华东科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫科,二期临床情况安全性,结论：妥抒与对照组相比具有相同的安全性，二者相比差异无统计学意义。,二期临床结论,妥抒与同类产品在治疗类风湿关节炎的疗效和安全性比较，其差异均无统计学意义。不良反应及其发生率与国内外该药用于治疗类风湿关节炎的相关报道完全一致。,国内外的LEF产品,国内外3个主要品种的来氟米特：国外: ARAVA(法国安万特公司产品,1998年FDA批准用于类风关）国内： 妥抒(2005年上市)和爱若华(2002年上市),福建汇天生物药业生产，商品名“妥抒”。苏州长征欣凯制药有限公司生产，商品名“爱若华”，二者都是国家一类新药，均为国产药品。，基础研究同为二军医大药学院。，执行标准相同，化学成分相同，合成技术相同。，服用方法，规格一样。，临床研究显示疗效相当，副反应相当从药物本身而言，这是两个完全相同的药物。,妥抒与爱若华的相同点,生产企业不同： 妥抒福建汇天生物药业 爱若华苏州长征欣凯制药有限公司上市时间不一样： 妥抒2005年上市,爱若华