药物性肝病进展

药物性肝病诊治进展,年龄、性别种族饮酒、吸烟共用药物伴随疾病药物剂量、代谢特点遗传环境因素,一、DILI的危险因素,1、性别年龄,低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE综合征异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青人多见肝细胞型种族没有证据提示老年为DILI危险因素女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不大。对氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更易感已证实自身免疫型DILI主要发生于女性。女性更多为肝细胞型损伤，占DILI肝衰的大多数。男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高,2、药物剂量,Uetrecht报告10mg/d以下剂量的药物很少发生DILI，但每天1000mg以上者易发生特发性DILI。600例DILI的药物剂量统计结果：9%小于10 mg/d14%为11-49 mg/d77%大于50 mg,3、代谢特点,主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALT异常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。12种不在肝代谢的药物没有肝衰、移植和死亡报告利塞膦酸盐 ,阿屈膦酸盐,氢氯噻嗪,纳多洛尔,头孢地尼头孢丙烯,加巴喷丁,二甲双胍,头孢氨苄,苯佐那酯 头孢呋辛,索他洛尔胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高 CYP 2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多,4、伴随疾病,慢肝不是发生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有争议。脂肪肝易感？HIV感染糖尿病,5、遗传因素,通常认为CYPs 在DILI发病中起作用,但研究证明其没有起主要作用 。2相酶的变异有重要作用N-acetyltransferase 2 (NAT2) Glutathione S-transferase manganese superoxide dismutase (MnSOD) 肝胆转运子： MRP家族的糖蛋白和胆盐输出泵 (BSEP, ABCB11),遗传多态性与药物性肝病例举 胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15万2型糖尿病人应用，肝损不断出现致日本国内紧急安全通报2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死亡8人肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46%,代谢特异质,二、诊断要素,排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病程 八大要素服药到发病的时间 临床特征 恢复时间和过程 特殊的危险因素 排除其它诊断 先前报告过嫌疑药物肝毒性 再服药 肝活检,1、服药到发病潜伏期,定义：指服药第一天起至出现症状、黄疸或实验室异常的时间 有难度：停药后数天或数周还会发生DILI 准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，对确定诊断有重要价值,2、临床和实验室特征,肝细胞型：ALT3ULN 同时（ALT/ULN） (AP/ULN)胆汁淤积型：AP2ULN 同时（ALT/ULN） (AP/ULN)混合型：ALT3ULN 和AP2ULN，同时：（ALT/ULN） (AP/ULN),5,2,= 25,ALT 3xULN or AP50 cases, （B） rare: 11 to 50 cases （C）very rare: 3 to 10 cases, （D）unproven: 16天 * -3C 停药至检查正常的时间 * 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月0,2除外其他原因 * 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV） 酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他(妊娠、血压低下)完全除外3部分除外1可能有其他原因 -1可疑其他原因 -33肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%）4项以上阳性323项阳性21项阳性1无0,续上表,4有意或无意再用药出现症状3无症状或未再给药05所用药物有肝损报告有2无（上市5 年内）0无（上市5年以上） -3注：* 除胺碘酮 （amiodarose）等体内长期滞留药物; *不足正常值2倍者是视为正常; *确定适当 的除外标准。 最后判断：17确定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小， 8，非常可能；6-8很可能；3-5，可能；1-2，不象；0，无关。,Maria表简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停药后演变为慢性和死亡者嫌不足 2001年Lucena 回顾性评价Maria表与RUCAM表优缺点,专家对215例分析评价: 确定、很可能、可能、不象和排除5级，完全符合42例(18%)，一级不符108例(47%)二级不附70例(31%)。免疫过敏性肝损伤的符合率最高，胆汁淤积性损伤符合率低，暴发性肝炎的符合性最差。所以，RUCAM表相对准确性高。,专家意见处理系统,Better agreement in initial causality with expert opinion than with RUCAM, particularly higher scoring cases RUCAM underestimates drug -injury associationExpert opinion exhibits less variability than RUCAM, also in higher scoring casesIs expert opinion truly better than RUCAM? Expert opinion is clearly not perfect requires standardization of terms and definitions,Hys Rule,不同药物造成的血清氨基转移酶和胆红素的同时升高患者的死亡率在10%和50%之间ALT 3ULN和TB 2ULN若无胆道梗阻的因素和Gilbert综合征，那么其死亡率一般在10%左右FDA用于评估新开发药物的安全性cases with jaundice, serum ALT levels elevated more than 10-fold, and ALP levels elevated less than 2-fold should be considered to meet the criteria of Hys law.,特别要重视： 存在于野百合、千里光、天芥菜、狗舌 草和紫草科植物。国内：土三七（跌打损伤） 小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有为剂量依赖性，可引起典型肝静脉闭塞疾 病（VOD）表现为腹痛、肝大、ALT升高甚至腹水 急性肝功衰竭病死率在20%40% 通过CYP3A4代谢，产生毒性中间体,12例VOD的病因、分期和分级,*骨髓移植方案：马利兰-环磷酰胺（BU-CY），并MMF、CSA和短程MTX预防GVHD,中华消化杂志，2006，26（4）：224,急性期CV管腔缩小，内皮细胞肿胀周围肝窦扩张、淤血，红细胞外渗。汇管区炎细胞浸润,亚急性CV及小叶下静脉内皮增厚纤维化，肝窦扩张淤血，肝索挤压萎缩,七、药物性肝病治疗早期诊断和停药是阻止进展和改善预后的关键 立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理,N-乙酰半胱氨酸 左卡尼汀（肉毒碱）治疗丙戊酸诱导的线粒体损伤甾体类激素 易善复GSH,N-乙酰半胱氨酸 1、急性对乙酰氨基酚中毒 （1）8h给药，最迟36h内给药； （2）先用140mg/kg负荷量 后用70mg/kg 4h，连续1520次 2、非对乙酰氨基酚的ALF 肝性脑病-度有效，-度无效,关于激素,对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有效但其它情况下激素的治疗效果不确定,Autoimmune hepatitis/DILI,Stopping the drug may or may not be enoughUse of steroids seems logicalBut when? If given early, not certain what you are treatingIf one waits, is there a point that is too late?,九、药物性肝病研究