基于多学科诊治理念的胰腺癌多学科治疗

上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学胰腺癌诊治中心上海市胰腺疾病重点实验室,基于多学科诊治理念的胰腺癌个体化治疗现状与思索,王理伟,流行病学及危险因素胰腺癌个体化治疗的现状胰腺癌诊治策略的思索,内 容,胰腺癌流行病学,资料来源：卫生部卫生统计 1973-75、1990-92、2004-05年中国恶性肿瘤死亡回顾调查,我国胰腺癌死亡率已进入前十，发病率逐年上升,5年生存率: PS 1 PS 2)8.0 vs 4.8 vs 2.8 个月 (P = .0001)两组有效率无差异两组主要毒性无差异高血压和蛋白尿在贝伐单抗组更多见,吉西他滨 贝伐单抗: CALGB 80303 结果,Kindler HL, et al. ASCO 2007. Abstract 4508.,Van Cutsem E, et al. GI Cancers Symposium 2009. Abstract 117.,先前未接受过治疗的转移性胰腺癌患者,吉西他滨 1000 mg/m2 +厄罗替尼 100 mg/天 +Placebo (n = 301),吉西他滨 1000 mg/m2 +厄罗替尼 100 mg/天+贝伐单抗 5 mg/kg 每2周(n = 306),按国家，KPS，血清白蛋白分层,吉西他滨方案: 每周一次，持续8周，然后第1, 8, 15天1次，每4周重复,AViTA临床试验吉西他滨/厄罗替尼 贝伐单抗,AViTA: 吉西他滨/厄罗替尼 贝伐单抗结果,主要终点: 总生存两组间无显著差异 (P = .2087)吉西他滨/厄罗替尼 + placebo: 6.0 个月吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗: 7.1 个月次要终点：PFS贝伐单抗显著改善了PFS (P = .0002)吉西他滨/厄罗替尼 + placebo ：3.6 个月吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗：4.6 个月根据皮疹的发生和严重程度进行探索性研究,Verslype, et al. ASCO 2009,23,Verslype, et al. ASCO 2009,用于特异靶点的治疗药物 1,白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ） SPARC胰腺癌细胞和周围基质过表达 SPARC （富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白），和临床预后差相关白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ）一旦处于基质微环境中，可被SPARC优先原位固定。这导致肿瘤细胞周围的基质塌陷，增加化疗药物进入肿瘤细胞研究表明， Abraxane 与吉西他滨联合治疗可使肿瘤内吉西他滨浓度提高3.7倍,SPARC与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）治疗晚期胰腺癌疗效相关-I/II期临床研究 Abs.4525, ASCO2009,入选标准18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗 治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,入选标准18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗 治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,RECIST标准32例有免疫组化检测SPARC水平数据（研究者评价数据包括2例CR，14例PR，14例SD，2例PD）P抗体染色的肿瘤细胞（非基质成纤维细胞）显示出SPARC+组有效率较高（p=0.027）其他SPARC抗原表型SPARC+组及SPARC-组缓解率相似（P=ns）,P+患者 #014,P-患者 #012,SPARC表达与临床疗效的关系,吉西他滨联合Abraxane治疗晚期胰腺癌疗效的I/II期临床研究 2010年数据更新,44例推荐剂量为 125 mg/m2 白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨 (1000 mg/m2)的患者中, mOS为12.2 个月，是对照吉西他滨的两倍总体人群（n=67）有效率达到50%，, 疾病控制率（CR, PR and SD 16 周以上）达到 68%，3个病人达到CR,AACR 101 Annal meeting April 2010,主要终点: OS次要终点: PFS, Safety入组人数: 861 pts,ASCO-GI Annal meeting 2013,白蛋白紫杉联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌化疗的随机III期临床研究（MPACT）,MPACT 研究获得了阳性结果,【ORR】,【OS】,【Safety】,入组20例ECOG 0-2 ，吉西他滨治疗进展的胰腺癌患者，接受白蛋白结合紫杉醇100 mg/m2 d1，8，15 ，q4w6个月总生存率(OS)为58%，中位OS为7.3个月，中位PFS为1.6个月中位随访12.7个月时，仍有5例患者存活，包括1例已治疗15个周期的SD患者,P. J. Hosein et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abs. 4120,一项白蛋白结合紫杉醇治疗吉西他滨治疗后进展的晚期胰腺癌的II期临床研究,S-1 (tegafur, gimeracil, oteracil potassium) 是东亚地区广泛用于治疗实体肿瘤的一种口服 “二氢嘧啶脱氢酶抑制类氟尿嘧啶药物(DIF)”,S-1,5-FU,F- -Ala,FUMP,FUMP,FUMP,肝脏和肿瘤组织（CYP 2A6）,替加氟,神经毒性,降解,磷酸化,DPD， 二氢嘧啶脱氢酶 OPRT，乳清酸磷酸核糖转移酶,消化道,肿瘤,骨髓,吉美嘧啶,奥替拉西钾,骨髓毒性,消化道毒性,抗肿瘤活性,S-1的生物化学活性,DPD,用于特异靶点的治疗药物 2,DPD/TS人群表达分类,胃癌,胰腺癌,DPD,TS,Protein,mRNA,N T胃癌,N T胰腺癌,* p0.001N: 正常组织T: 肿瘤组织,Yousuke F. et al. International Journal of Molecular Medicine 22: 709-716, 2008,ng DPD/mg Protein,10005000,胰腺癌是DPD高表达肿瘤,分层因素: 转移性 vs. 局部晚期 研究中心,R,n=834,*根据体表面积（BSA）, BSA 1.25 m2, 1.25=BSA =1.5,Gem (n=277)1000 mg/m2 d1, 8, 154周重复,S-1 (n=280)80, 100, 120 mg*/body d1-286周重复,Gem + S-1 (n=277)GEM: 1000 mg/m2 d1, 8S-1: 60, 80, 100 mg*/body d1-143周重复,不可切除的晚期胰腺癌,GEST 研究设计,GEST研究目的,主要终点: - 总生存期 (OS) 次要终点: -无进展生存期(PFS) - 有效率 (RR) - 不良反应 -生活质量(EQ-5D),优效性比较: Gem + S-1 (GS) vs Gem非劣效比较: S-1 vs Gem,RR：Gem vs. S-1：p=0.02Gem vs. GS: p0.001,Gem vs. S-1 : OS Non-inferiorityHR=0.96 (97.5% CI:0.78-1.18)P0.001,Gem vs. GS : OSSuperiority HR=0.88 (97.5% CI:0.71-1.08)p=0.15,有效率及生存率,GEST研究结果,主要终点: - 总生存期 (OS)无获益，仅局部晚期胰腺癌获益 次要终点: -延长无进展生存期(PFS) -提高有效率 (RR) -改善生活质量(EQ-5D),S-1单药总生存非劣效于GEM单药 论证单药非劣效于GEM的首个III期临床试验 S-1显示了良好疗效,GEM+S-1显著提高了无进展生存，但未提高总生存 GEM+S-1可改善患者生活质量 GEM+S-1可成为某些病例的治疗首选,ASCO2011 #4007,GEST研究结果,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4040),GEMGemcitabine 1000mg/m2 in 30 min iv, day 1,8,15 Every 4 weeks,晚期胰腺癌层化因子 Stage 中心,R,GEM+S-1Gemcitabine 1000mg/m2 in 30 min iv, day 1,15S-1 40mg/m2 twice daily, day 1-14Every 4 weeks,Primary endpoint: PFSSecondary endpoints: RR,OS, Safety, No. of patients : 106 pts,GS的用法与GEST研究不同,GEMSAP study试验设计,GEM+S-1联合方案相对于GEM有统计学差异地改善了晚期胰腺癌患者的1年生存率，中位OS延长了4.7个月。由于样本量的不足，中位OS的延长没有得到统计学差异，但是GEM+S-1联合方案可以考虑成为晚期胰腺癌的标准化疗方案。GS的用法与GEST试验中的不同，提示以S-1为基础，调整GEM的用量，可能会更好,GEMSAP study 研究结果,吉西他滨 vs. S-1 作为胰腺癌术后患者辅助化疗的随机III期研究(JASPAC 01 研究),目的本研究旨在比较S-1与吉西他滨单药作为胰腺癌术后辅助化疗在总生存（OS）方面的非劣效性。研究终点主要终点 总生存期次要终点 无复发生存期 不良反应 健康相关的QOL,JASPAC 01 试验设计,随机、III期、开放、多中心研究,总生存时间（OS）,无复发生存时间（RFS）,JASPAC 01研究中期分析显示,GEM组的中位OS与CONKO-001 研究非常接近: JASPAC 01 为25.5个月, CONKO-001 为22.1 个月S-1 在OS方面不劣于GEMS-1 在OS方面甚至优于GEMS-1组与GEM组比较可改善RFS S-1和GEM作为辅助治疗耐受性均良好,S-1用于胰腺癌术后辅助治疗的疗效优于GEMS-1 可以考虑作为胰腺癌术后的新标准治疗,JASPAC 01 总结,1. Wallace JA, et al. ASCO GI 2007. Abstract 137.,Sorafenib多靶点TKI抑制剂(Raf-1, VEGFR-2, and PDGFR)II期临床试验1 无客观有效率 中文生存期: 4 个月新型FAK and Src 抑制剂 I/II期临床试验中其他靶点，如 PKD 等,其他药物,目前对胰腺癌发病机制研究比较深入K-RAS基因90%突变P53 50%突变p16基因85%发生突变，15%表观遗传学上沉默SMAD4基因有50%发生突变为什么绝大多数相应的靶向药物无效，甚至多个靶向药物联合也无效呢？,靶向治疗的困惑,不同个体的胰腺癌，同一胰腺癌的不同发展阶段，不同病灶，均存在相当大的异质性同一胰腺癌中存在着大量的突变，其中一些是关键信号通路，必须要阻断关键通路才能抑制肿瘤生长，而且肿瘤中存在很多旁路代偿,靶向治疗失败可能原因,胰腺癌临床试验设计的思考,临床研究设计更精细化转移性与局部晚期体能状态，PS 0-1与PS 2肿瘤标志物用药方案探索另辟蹊径以GEM为基础联合方案的探索似乎已是山穷水尽新化疗药物（如S-1）为基础方案也许会柳岸花明,流行病学及危险因素胰腺癌个体化治疗的现状胰腺癌诊治策略的思索,内 容,发生发展是个长期演进过程，是遗传和表遗传突变不断积累的克隆进化过程，是炎症恶性转化的过程进化过程中发生的基因突变具有较大个体差异远处转移发生在晚期(与既往观点不同)微环境在其发生发中具有重要作用,胰腺癌的生物