型糖尿病药物治疗的新进展马笑堃

糖尿病口服降糖药的合理应用,郑州大学第一附属医院内分泌科马笑堃,概述糖尿病血糖控制目标常用口服降糖药的特点联合用药,2007年6月2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!,患病率（%）,Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101,中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高,患病率（）,中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.,UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1c,HbA1c每降低1%,危险降低(P.0001),1%,糖尿病相关死亡,心肌梗死,微血管并发症,截肢或因为外周动脉疾病死亡,相对危险,N=3642,UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.,中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率,中国糖尿病健康管理调查 2004华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院参与分析的患者 2248 例,中国糖尿病健康管理调查 2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者 2702 例,Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45,潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004,达标率（%）,25.9%,29.5%,44.6%,0,10%,20%,30%,40%,50%,7.5%,达标率（%）,26.8%,28.3%,0,10%,20%,30%,40%,50%,6.5%,8%,41.1%,平均HbA1c：7.6%,平均HbA1c：7.7%,平稳降糖，势在必行,概述糖尿病血糖控制目标常用口服降糖药的特点联合用药,2型糖尿病控制目标（亚太地区-中国）,血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated),空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80140/90 140/90男性： 25 27 27女性： 24 26 26 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0,理想 尚可 差,概述糖尿病血糖控制目标常用口服降糖药的特点联合用药,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素（a细胞）,肝脏中葡萄糖产生,肌肉、脂肪摄取葡萄糖,胰岛素抵抗,高血糖,肝脏,胰 腺,脂肪,肌肉,肝脏,胰岛素（细胞）,12 | Medical basic training| Qiu xinhai | Sep29,2007 | MSL materials | Business Use Only,现有口服降糖药物作用,Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.,口服降糖药适应证,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,口服治疗糖尿病药物分类,磺脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈双胍类 苯乙双胍，二甲双胍胰岛素增敏剂噻唑烷二酮 罗格列酮，吡格列酮 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇GLP-受体激动剂，DPP-4抑制剂,各类药物降糖疗效,Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,口服药的选择原则,疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）,双胍类,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,双胍类：二甲双胍,优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS),缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,特点胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性改善细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,TZD的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖(拜唐苹)伏格列波糖(倍欣)米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a糖苷酶抑制剂,延迟多糖消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%一般需一日三次口服 胃肠胀气肝酶升高（少见）肠炎、结肠溃疡,“削峰去谷”,-葡萄糖苷酶抑制剂的疗效,Industrial Biology 2003,3,33(1),糖化血红蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸,胰岛素促泌剂,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素促泌剂,胰岛素促泌剂特点： 磺脲类、格列奈类,增加基础/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量 磺脲类：12次/天 格列奈类：3次/天体重增加、过敏、低血糖,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物的药理作用共性,通过胞吐分泌胰岛素,去极化,KATP 通道关闭,通道打开,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,常用磺脲类药物的临床特点,磺脲类药物,禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制),磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲）老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者临床应用时根据每种药物的特点选择主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈那格列奈,Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,瑞格列奈- 肾功能不全时可安全使用,92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了瑞格列奈 “肾功能不全”的药物禁忌症，使瑞格列奈成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药,瑞格列奈,适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效,瑞格列奈的特点（与磺脲类的 区别）,作用更快、持续时间更短促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖发生率更低在肾功能不全患者可以安全使用,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险,口服降糖药无法避免的继发失效,年度损失（%yr）,通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443,2型糖尿病的病理生理挑战,肝脏葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰岛素抵抗,受损的肠促胰岛素效应,1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP反应,胃排空率增加,胰岛素和胰淀素分泌减少,“Gut-derived（肠源性的） factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Insulin Secretion,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素效应,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）,80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,时间（分）,肠促胰岛激素作用,胰岛素效应,血浆葡萄糖（mmol/l）,10,5,60,120,180,10,时间（分）,5,0,15,血浆葡萄糖,口服糖负荷（50 g/400 ml）,静脉葡萄糖输注,虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注,90,0,180,270,血浆葡萄糖（mg/dl）,*,*p 0.05。8例健康志愿者,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康对照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉葡萄糖输注,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.,2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱,GLP-1在人体中作用,当摄取食物时。,刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减缓胃排空,改善胰岛素敏感性,减少食物摄取,长期影响动物实验证明：促进细胞增殖和维持细胞功能,肠促胰岛激素: GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道GLP-1GIP释放,无活性GLP-1GIP,进餐,活性GLP-1 GIP,DPP-4酶抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 t1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟,DPP-4酶抑制剂的特性,口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用