乙型肝炎病毒母婴传播预防张慕玲

乙型肝炎病毒母婴传播预防 临床指南(第1版)-合理应用预防措施中华医学会妇产科学分会产科学组,南京医科大学附属淮安第一医院-张慕玲,概述,乙型肝炎病毒(HBV)感染的主要诊断依据是HBsAg阳性。母婴传播是我国慢性HBV感染的主要原因，故强调对婴幼儿的预防。所有孕妇均需产前筛查乙型肝炎血清学标志物(俗称乙肝两对半)，如果孕妇HBsAg阳性，其新生儿是感染HBV的高危人群，除接种乙型肝炎疫苗外，必须在出生后12 h内注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)。为规范我国HBV母婴传播的预防措施，合理预防新生儿HBV感染，传染病学与产科学专家根据国内外公认的研究结果，参考其他国家相关资料，共同制订本指南。,相关基础知识澳大利亚抗原 -土著人血清中分离出来的-1965年,HBsAg能释放到细胞外，在外周血中能检测到。HBcAg不能释放到细胞外，在外周血中不能检测到HBeAg不是HBV本身的成分，是HBcAg裂解的产物，能释放到细胞外，在外周血中能检测到外周血中无游离的HBV-DNA，检测时先裂解HBV,相关基础知识澳大利亚抗原 -澳大利亚土著人血清 中分离出来的-1965年,HBV暴露HBV感染,HBV感染指病毒进入体内并复制HBV暴露-病毒进入体内 机体清除 人工免疫清除，暴露后预防 肝细胞内复制-感染暴露是感染的前提，但暴露并代表感染不能将暴露等同于感染,HBV血清学标志,HBsAg抗-HBs,抗-HBc,HBeAg抗-HBe,一对,一对,半对,HBsAg +， 有传染性,HBsAg +、HBeAg+， 传染性强,HBsAg 无传染性，除隐匿性感染或变异外（极少）,俗称两对半,抗-HBc+，但 HBsAg ：既往已感染，病毒已清除,抗-HBs10 mIU/ml 有保护力：国产试剂阳性即10 mIU/ml,HBcAg,HBV感染的临床诊断,慢性HBV感染：指HBsAg阳性持续6个月以上。慢性HBV携带： HBsAg阳性，肝功能正常；慢性乙型肝炎： HBsAg阳性，肝功能异常，且排除其他原因慢性HBV携带者每612个月需复查肝功能和其他必要检查。,HBV母婴传播,HBsAg阳性孕产妇将HBV传给子代，主要发生在分娩过程中和分娩后，垂直传播(分娩前的宫内感染)感染率3，多见于HBeAg阳性孕妇。检测乙型肝炎血清学标志物，即HBsAg、乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)、HBeAg、乙型肝炎e抗体(抗-HBe)以及乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)，可判断有无感染或有无免疫力,如何判读血清学标志,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 临床意义 + 一 + 一 +一 HBV感染、传染性强 + 一 +一 + HBV感染、有传染性 + 一 一 + 一 HBV感染、有传染性 + + +一 +一 +一 HBV感染、有传染性可能有变异 + 一 一 一 一 HBV感染潜伏期、有传染性 一 + 一 +一 + 感染已恢复、 有保护力 一 + 一 + 一 感染已恢复、有保护力 一 + 一 一 一 接种疫苗/感染已恢复、有保护力 一 一 一 +一 + 感染已恢复、 无保护力 一 一 一 + 一 感染已恢复、无保护力 一 一 一 一 一 既往无感染、易感人群,判读血清学标志,HBsAg阳性，病毒在复制，有传染性；HBeAg阳性是病毒复制活跃、病毒载量高的标志，传染性强。抗-HBs是中和抗体，血清抗-HBs水平10 mIUml即具有保护力。定量检测HBV DNA水平，可反映病毒载量的高低。30左右的孕妇HBsAg阳性而HBeAg阴性者(俗称小三阳)，少数HBeAg阳性者(俗称大三阳)，HBV DNA低于检测下限-HBV DNA阴性，但血液中仍有HBV，具有传染性。孕妇HBsAg阳性时，无论其HBV DNA水平高低，甚至是“阴性”，其新生儿如不采取免疫预防，均有感染的可能性。,HBV母婴传播的诊断标准,诊断标准：7-12月龄外周血HBsAg阳性无需检查脐带血或出生后不久外周血：,HBsAg +， 不能诊断宫内感染， HBsAg 可通过胎盘HBsAg - ， 不能排除宫内感染 HBV感染潜伏期长HBeAg +母亲，80%脐带血阳性 HBeAg 容易通过胎盘,慢性HBV感染者的孕期管理,随访孕妇：以预防及时发现重症肝炎为目的,肝功能正常， 可正常妊娠；肝功能异常者，治疗后正常，停药后维持6个月以上则可妊娠。肝功能轻度异常但无胆红素升高，无症状 ，可慎重妊娠,妊娠时机,无肝炎临床症状，首次肝功能正常，每12个月复查1次；ALT升高 2倍，或胆红素水平升高，感染科或肝病医师会诊 必要时住院治疗，严重时抗病毒治疗或终止妊娠,HBV孕晚期是否需要使用HBIG,孕晚期应用HBIG无预防母婴传播的作用 有学者提出，HBV感染孕妇在孕晚期应用HBIG可预防胎儿的宫内感染，但相关研究存在以下问题： (1)对照组新生儿免疫预防后的保护率仅55-85，明 显低于公认的保护率，提示对照组没有正规预防； (2)诊断标准不正确，夸大了宫内感染率； (3)部分研究自身前后的结果存在矛盾。 另外，孕妇使用HBIG后，新生儿体内并无抗-HBs；大猩猩实验和HBV感染者肝移植后预防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200400 U的HBIG不可能降低HBV病毒量；我国也有报道指出该方案并不能减少母婴传播。因此，对HBV感染孕妇在孕晚期不必应用HBIG。,孕晚期肌注HBIG预防HBV宫内传播？,无效浪费有限医疗资源,抗病毒治疗（包括丈夫）期间怀孕须慎重,妊娠：干扰素禁忌症，使用干扰素必须避孕阿德福韦/恩替卡韦对胎儿发育有不良影响、致畸、死胎作用 替诺福韦/替比夫定：妊娠期B类药，孕中晚期使用 拉米夫定：妊娠C类药，但妊娠用于预防HIV母婴传播时，未增加新生儿出生缺陷。 用任何抗病毒药物期间妊娠，必须充分告知各种风险感染科或肝病科医师会诊,意外妊娠,孕期抗病毒药物预防感染问题：有待研究,HBV母婴传播的危险因素，病毒量，降低病毒量可减少母婴传播孕妇HBsAg+/HBeAg-（小三阳），新生儿经预防，保护率已达98-100 -无需抗病毒治疗预防母婴传播孕妇HBeAg+ 新生儿经正规预防后，仍有5-15感染 抗病毒能否进一步降低母婴感染？有报导孕妇使用拉米夫定或替比夫定治疗可减少母婴传播 ，但尚未定论，缺乏足够的循证医学证据，有待研究： 某些研究病例数很少 对照组新生儿可能没有正规预防（数据的真实性？） 抗病毒治疗后仍发生母婴传播,孕期抗病毒药物预防感母婴染问题：,孕妇HBsAg+，新生儿仍有10%发生慢性感染，但不是常规抗病毒治疗的适应症：理由 (1)停药后病毒反跳，诱发肝炎，甚至重症肝炎 (2)长期服药，经济负担，病毒变异、其他副作用 (3)8595的新生儿经正规预防后可得到保护 (4)治疗从孕中、晚期开始，对孕早中期的宫内感染无效。需要更多设计严谨、严格对照的大样本、多中心研究孕期肝功能异常 ，不是母婴感染的易患因素，也不是常规抗病毒治疗的适应症；需综合考虑，出现黄疸或有重症肝炎倾向，才抗病毒治疗,剖宫产分娩不能减少母婴传播：鼓励自然分娩,既往认为，自然分娩时因子宫收缩“挤压”胎盘，促使母体内病毒进入胎儿，引起宫内感染，故而理论上剖宫产能减少HBV的母婴传播。但近期的研究证明，慢性感染孕妇的新生儿经正规预防后，剖宫产与自然分娩的新生儿HBV感染率比较，差异无统计学意义(P005)，说明剖宫产并不能降低HBV的母婴传播。因此，不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产分娩。,HBV母婴传播的预防,被动免疫：暴露后预防乙肝免疫球蛋白HBIG 有效成分抗-HBs ：1支，100U或200U 肌肉注射， 立即起作用：10-15分钟 维持时间短：半衰期21-24天 100IU维持2-3个半衰期 200IU维持3-4个半衰期 效果：抗-HBs水平10 mIUml暴露后预防不仅用HBIG ，必须同时使用疫苗,不需要隔3-4周重复,免疫预防HBV感染,主动免疫：乙型肝炎疫苗0、1、6个月3针方案暴露前预防，暴露后预防有效成分HBsAg -诱导机体主动产生抗-HBs肌内注射-与HBIG不同部位效果：接种第2针后1周左右，抗-HBs才转为阳性抗-HBs水平10 mIUml维持时间长-22年以上，抗-HBs转阴有无保护？-免疫记忆暴露后预防不仅仅用疫苗，必须同时使用HBIG,HBV感染后转归与年龄密切相关,急性-感染1-3个月恢复慢性-持续感染6月,慢性化取决于感染年龄 6个月：70%90%慢性化 15岁：50% 510岁： 20%30% 10岁： 5%10%,强调新生儿预防,HBsAg阴性孕妇的新生儿预防,乙肝疫苗5ug或10ug 24小时内 1月龄 6月龄儿童慢性乙肝的感染率：几乎为0,新生儿未接触过HBV暴露前预防全程接种3针5ug或10ug乙肝疫苗,HBsAg阳性孕妇的新生儿预防,分娩时已经注射过HBIG-暴露后预防100U或200U 12小时内 （0.51小时？）,24小时内 1月龄 6月龄,预防后新生儿感染率,母亲HBsAg+/HBeAg- 01%感染母亲HBsAg+/HBeAg + 515%感染,HBIG,乙肝疫苗5ug或10ug,不需要34周重复注射HBIG的理由,新生儿体重2.55kg,体液占80%，即20004000ml细胞内液35%，即8751750ml细胞外液45%，即11252250mI 细胞间液10002000ml，细浆125250mlHBIG有效成分抗-HBs ：注射一支100U抗-HBs的HBIG，即100000mIU按最大细胞外液计算：1000002250=44mIU/mI2123天后：22mIU/mI4246天后：11mIU/mI,10 mIUml即具有保护作用,抗体不进入细胞,母体HBsAg、HBeAg均阴性，但抗-HBc阳性时： 母体无传染性 新生儿0、1、6个月3针方案接种乙肝 疫苗即可无需HBIGHBIG来源有限，浪费一支，一名高危新生儿将得不到合理预防,母亲HBsAg阴性但其它家庭成员 HBsAg +，新生儿是否需要注射HBIG ？,HBV不经过精液传给子代,取决于孕妇是否抗-HBs阳性： 抗-HBs阳性：母体抗体-新生儿抗-HBs阳性 -无需HBIG 抗-HBs阴性：取决于是否与新生儿密切接触： 不与新生儿密切接触：疫苗3针，无需HBIG 与婴儿密切接触：1针HBIG + 疫苗3针,早产儿的免疫预防,HBsAg阴性母亲：如果早产儿生体状况良好，出生体质量2000 g时，无需待体重达2500克，即可按0、1、6个月3针方案接种，然后在I2岁再加强1针； 如果早产儿生命体征不稳定，应首先处理相关疾病，待稳定后再按上述方案接种。,HBsAg阳性母亲：早产儿出生后无论身体状况如何，在1h内必须肌内注射HBIG，间隔34周后需再注射一次 ，疫苗接种与HBsAg阴性孕妇的早产儿相同,早产儿的乙肝免疫预防,体重2000 g，按正常新生儿处理 早产儿 疫苗 剂量 接种方案 随访体重2000克孕妇HBsAg(+) 酵母 5g 疫苗4针：体重2000 g时 可不随访或最 12月、23个月、 后1针后16个月 67个月各注射1次 CHO 10g,HBsAg阳性母亲的母乳喂养问题,乳汁中存在HBV，有传染性，但低于血液100010000倍乳汁HBV能否引起新生儿感染，主要取决于新生儿体内有无抗-HBs新生儿注射了HBIG，同时接种了疫苗，新生儿体内存在抗-HBs，母乳喂养不会感染如果没有注射HBIG，仅接种了疫苗，在6月龄前尽量避免母乳喂养，因新生儿体内没有抗-HBs，没有免疫力,新生儿随访,母亲HBsAg阴性：新生儿无需随访母亲HBsAg阳性：新生儿需要随访，随访计划：712月采外周血 ，查血乙肝两对半和ALT如HBsAg阴性，抗-HBs阳性，预防成功，以后12年随访一次，至710岁左右，如果抗-HBs转阴，再次接种；HBsAg和抗HBs均阴性 ，免疫失败，对策：再次接种3次疫苗，然后再检测乙肝两对半。HBsAg阳性，预防失败，6个月后复查仍阳性，慢性携带脐带血或出生后立即采外周血查乙肝两对半，没有临床意义,预防HBV母婴传播的其它事项,孕前乙肝标志物均阴性，接种乙肝疫苗10ug或20ug，接种乙肝疫苗期间怀孕，不影响怀孕，且可完成全程接种分娩时不知道HBsAg阴性或阳性，最好对新生儿注射HBIG；如果有乙肝家簇史，强烈建议注射HBIG家庭中其他人HBsAg阳性，新生儿是否用HBIG，取决于母亲抗-HBs是否阳性 抗-HBs阳性，无需特别处理 抗-HBs阴性时，取决于与新生儿是否密切接触,如何提高对HBV携带的孕妇新生儿的保护率,妊娠晚期注射HBIG确保疫苗、HBIG质量-厂家和质管机构及时、正确使用HBIG-出生后12小时，（1小时）及时、全程使用乙肝疫苗动态检测血抗-HBs：10 mIUml注射部位皮肤充分消毒抗病毒药物预防母婴感染没有定论，有待研究,乙型肝炎病毒母婴传播免疫预防要点：,1每位孕妇产前均需检测乙型肝炎血清学标志（乙肝两对半 ）；2孕妇HBsAg（-）：新生儿按“0、1、6个月”方案接种疫苗，即出生24小时，1月龄、6月龄分别接种1针，不必使用HBIG。3孕妇HBsAg（+）：新生儿出生12 h内(最好1小时内，越早越好)肌肉注射1针HBIG；同时 “0、1、6个月”3针方案接种乙型肝炎疫苗。保护率：HBeAg（-）99，HBeAg（+） 90，4 HBsAg（+）母亲母乳喂养： 出生尽快肌注HBIG；同时按 “0、1、6个月”3针方案接种疫苗者，可母乳喂养。母乳喂养不增加HBV传播风险 ，积极鼓励母乳喂养。5剖宫产分娩不能减少母婴传播。6早产儿： 孕妇HBsAg（-）：2000 g时，健康状况良好，可按“0、1、6个月”接种，I2岁再加强1针；2000 g，待体重达