盐酸头孢替安酯片伦理药业简介

盐酸头孢替安酯片临床试验伦理会,申办方：瑞阳制药有限公司 临床试验监查：广州博济医药生物技术股份有限公司,临床试验单位,组长单位：上海市第十人民医院参加单位：兰州大学第一医院 河北医科大学第二医院桂林医学院附属医院徐州医学院附属医院上海市徐汇区中心医院上海市闵行区中心医院上海市青浦区中心医院复旦大学附属华东医院,1、临床试验背景 2、药代动力学研究及毒性研究 3、入排和脱落标准 4、随访观察指标 5、药物用法用量 6、停药标准 7、受试者的风险与受益 8、伦理学要求及资料保密,汇报内容,临床试验背景,头孢替安酯为头孢替安的酯类前药，是在注射剂头孢替安结构上引入1-（环己氧羰基氧）乙酯的衍生物。通过这种结构改造使得本品可口服吸收。头孢替安酯作为前体酯自身无抗菌作用，但口服后在肠道迅速水解为头孢替安，从而发挥其抗菌作用。,临床试验背景,该药由日本武田（Takeda）公司研发，1990年在日本上市，商品名为Pansporin T。1994年在法国上市，商品名为TAKETIAM（Takeda公司）和TEXODIL（Gassenne公司）。同时在德国上市，商品名为SPIZEF Oral（Takeda公司）。随后在一些亚洲国家上市。,临床试验背景,本试验药物盐酸头孢替安酯片是瑞阳制药有限公司开发研制的化药第3.1类新药。 CFDA已批准对该药进行临床试验，批件号： 2013L01208 （规格：0.2g ）、 2013L01207（规格：0.1g ） 。,药效学研究,北京大学第一医院临床药理研究所于2014年03月- 2014年07月开展头孢替安体外抗菌作用研究。革兰阳性菌211株，革兰阴性菌303株。结果头孢替安对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、青霉素敏感肺炎链球菌、-溶血性链球菌以及革兰阴性菌中ESBLs阴性大肠埃希菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌具有很好抗菌作用，MIC90值2mg/L，抗菌作用优于头孢呋辛和头孢克洛。,药代动力学研究及毒性研究,药代动力学研究： 头孢替安人体药代动力学研究开展单次给药药代动力学试验的剂量为100mg（100mg/片）、200mg（200 mg/片）和400mg（200 mg/片*2）；连续给药药代动力学试验的剂量每次均为200mg（200mg/片），一组每天给药3次，一组每天给药2次，两组均连续用药至第5天晨，两种处理方式的主要药代参数比较差异均无统计学意义（P0.05）,药代动力学研究及毒性研究,急性毒性和长期毒理研究：头孢替安酯的给药剂量在5g/kg（口服）、2g/kg（皮下注射）均未出现小鼠和大鼠的死亡。在猴子体内，头孢替安酯的剂量从50-150 mg/kg，耐受性较好，未出现严重的不良反应，除了发生呕吐和腹泻这种与头孢替安酯对肠道菌群的影响有关的不良反应。当剂量达到500 mg/kg（最大实验剂量），胃肠道的反应增加，同时观察到胃部出现出血性糜烂。然而在皮肤和其他器官未观察到其他不良反应。因此，猴体内的最大耐受剂量高于500 mg/kg/d。,纳入标准,同意参加本临床试验并签署知情同意书者； 年龄1875周岁，性别不限； 确诊为呼吸或泌尿系统急性细菌感染（轻、中度），需要进行全身抗菌药物治疗的患者（下呼吸道感染需有X线诊断证实）；入选前72小时内尚未用过有效抗菌药物，或曾用过抗菌药物无效者；近期无生育计划（育龄妇女开始试验前72小时内妊娠试验阴性），并同意在研究期间采取有效的非药物避孕措施者。,排除标准,对青霉素类或头孢类抗生素既往有过敏史者。本人或父母、兄弟为易发生支气管哮喘、荨麻疹等过敏性体质者。致病菌对试验药和/或对照药不敏感。 呼吸系统感染合并肺结核、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺纤维化、结缔组织病等患者；泌尿系统感染合并泌尿系结核、前列腺炎、肾乳头坏死、肾周围脓肿等患者。 合并有溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎者。 合并严重肝肾疾病或肝肾功能检查异常者（ALT、AST正常上限1.5倍，Scr正常上限）。 合并晚期肿瘤，血液、中枢神经系统（如有癫痫病史）或其它系统严重或进行性疾病者。合并有神经、精神疾患而无法合作者。,排除标准,维生素K缺乏有出血倾向者。经口摄食不足患者或非经口维持营养者、全身状态不良。 必须联合应用其它抗菌药物的严重感染者。 既往有与头孢类抗生素相关的溶血性贫血病史者。 怀疑或确有酒精、药物滥用史者。 妊娠、哺乳期妇女或近期有生育计划者。 研究者认为不适宜参加该临床试验。 入选前3个月内参加过其它临床试验者。,脱落标准,研究者决定退出 出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。 试验过程中，患者发生其它并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者。 受试者依从性差，或自行中途换药或加用非规定范围内联合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者。受试者自行退出 无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者。 受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访。脱落病例的处理 对于中途退出试验病例或失访脱落病例，研究者应积极采取措施，尽可能完成最后一次检测，以备对其疗效和安全性进行分析。所有脱落病例，均应在病例报告表中，填写试验结论表及病例脱落的原因。,随访观察指标,注：1、*确定随访的受试者，疗后血常规未恢复正常、细菌学检查仍为阳性，应在随访时复查；胸部X线 检查在疗后虽未恢复正常，但研究者判断为感染后状态或基础疾病表现，则随访时不复查。 2、*疗后或随访时若无法获取标本，可不再进行细菌培养，细菌学疗效判为假定清除或假定未清除。 3、凡在试验过程中有关安全性指标的检查结果出现异常且有临床意义者，应随访至正常或用药前水 平。,药物用法用量,试验组： 1号药（盐酸头孢替安酯片），一次2片，一日3次，口服。 2号药（头孢呋辛酯片模拟剂），一次2片，一日3次，口服。对照组： 1号药（盐酸头孢替安酯片模拟剂），一次2片，一日3次， 口服。 2号药（头孢呋辛酯片），一次2片，一日3次，口服。,疗程及随访,疗程：7-14天，根据病种及病情程度而定。随访期：停药后7-14天随访。治疗结束时临床疗效评定为临床无效的受试者，以治疗结束时临床无效为最终疗效，无需再确认；其余受试者均随访确认最终疗效。,停药标准,用药3天及以上，临床症状体征与入组前比较无任何改善或加重，需改用其它抗菌药物治疗者，应停止用药，完成疗后评价及相关实验室检查结束试验，该受试者按无效合格病例统计，纳入PPS。用药5天后，若临床判断为痊愈受试者，则结束试验，完成疗后各项实验室检查及随访访视，该病例纳入PPS。,在签署知情同意书之后，受试者将免费进行生命体征等必要的检查。若符合筛选标准，受试者进入为期7-14天的试验期，服用试验用药，全程将免费进行血常规、尿常规、肝肾功能、细菌学检查、胸部X线，心电图等相关的检查，育龄妇女需进行妊娠试验检查。不管受试者入选哪一组，本治疗方案对改善受试者的病情均是有益的。,受试者的受益,受试者的风险,盐酸头孢替安酯片国外说明书上记录的不良反应有：发生率在0.1%0.5%：过敏症状（皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒、发热）；贫血；嗜酸粒细胞增多；AST、ALT、ALP、LDH、-GT升高；腹泻、腹痛、恶心、呕吐、便秘等消化系统症状；头晕、头痛、乏力等。发生率不足0.1%：淋巴腺肿胀；关节痛；肌酐升高；血小板减少；维生素K缺乏症（低凝血酶原血、出血倾向等）；维生素B缺乏症（舌炎、口腔炎、食欲不振、神经炎）等。极少数患者可能出现休克、过敏样症状；溶血性贫血；伪膜性结肠炎等。,受试者的风险,头孢呋辛酯片说明书上记录的常见（1/100且1/10）不良反应有：嗜酸粒细胞增多；头痛、头晕；胃肠道素乱，包括腹泻和恶心，腹部疼痛；一过性肝酶（ALT，AST和LDH）水平增高。罕见（1/10000且1/1000）的有：荨麻疹、瘙痒；伪膜性结肠炎等。非常罕见（1/10000）的有：溶血性贫血；黄疸（主要为胆汁淤积性黄疸）；药物热等。多数不良反应在一般停药后即可恢复，在研究过程中，如发生确因研究药物治疗引起的不良反应，并对受试者造成伤害的，研究者会提供积极治疗，申办方将依法承担相关的医疗费用及法律规定的相应补偿。,伦理学要求,临床试验必须遵循赫尔辛基宣言和我国有关临床试验研究规范、法规进行。在试验开始之前，由临床研究负责单位的伦理委员会批准该试验方案后方可实施临床试验。每一位患者入选本研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或其指定代表人完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出本研究。