人表皮生长因子受体阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016

人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016,2016.4,一、HER2标准化检测和结果判定二、HER2阳性复发转移乳腺癌治疗三、HER2阳性乳腺癌辅助治疗四、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗五、曲妥珠单抗心脏毒性管理六、结语,HER2标准化检测和结果判定,1.正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态，对乳腺癌的临床治疗和预后判断至关重要。 2.要求对所有新诊断的浸润性乳腺癌进行HER2检测。对于复发转移的患者，只要有可能获取肿瘤组织，建议对复发灶或转移灶进行HER2检测。 3. HER2靶向药物治疗适用于HER2阳性的乳腺癌患者。,HER2标准化检测和结果判定,4. HER2的检测须经有资质认可病理实验室标准免疫组织化学(IHC)检测或原位杂交(ISH)检测。特别强调组织标本的标准采样、及时在4%甲醛溶液中充分固定及其他标准检查操作程序。 5. HER2阳性的定义:包括IHC(+)或ISH阳性;IHC(+)，应进一步通过荧光原位杂交( FISH)或显色原位杂交法(CISH)、银增强原位杂交(SISH )等方法进行HER2基因扩增检测;IHC(+)或IHC(一)，则可判断为HER2阴性。,HER2标准化检测和结果判定,6. HER2阳性判断也可以通过ISH检测，双探针ISH的判读标准如下: (1)当HER2/第17号染色体着丝粒(CEP17)比值2. 0或平均HER2拷贝数/细胞 6. 0时为HER2阳性; ( 2 ) HER2/CEP17比值2. 0且平均HER2拷贝数/细胞4. 0时为HER2阴性; ( 3 ) HER2/CEP17比值2. 0且平均HER2拷贝数/细胞6. 0，但 4. 0时为HER2 ISH结果不确定。,HER2标准化检测和结果判定,(4)需要注意的是对于HER2/CED17比值 2. 0，但平均HER2拷贝数/细胞1 cm患者，,HER2阳性乳腺癌辅助治疗,但HER2阳性、淋巴结阴性的小肿瘤相对于HER2阴性仍有较高的复发风险。 HER2阳性T1abN0M0患者5年复发转移风险是HER2阴性患者的5倍以上，HER2阳性是T1abN0M0患者预后不佳的主要危险因素。曲妥珠单抗辅助治疗的几项大型临床试验亚组分析及荟萃分析显示，小肿瘤患者获益与总体人群一致。APT研究提示这部分患者使用wPH(单周紫杉醇联合曲妥珠单抗),HER2阳性乳腺癌辅助治疗,方案的3年无侵袭性疾病生存率可达98.7%。原发灶0.6-1 cm的HER2阳性乳腺癌小肿瘤患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗，原发灶0. 5 cm但伴高危因素患者，如激素受体阴性、分级差、Ki-67高等也可考虑曲妥珠单抗治疗。,HER2阳性乳腺癌辅助治疗,3.专家建议: (1)建议尽量术后早期使用曲妥珠单抗，由于可能增加心脏毒性，不建议与蒽环类化疗药同时使用;但可与紫杉类化疗合用，可供选择的方案有:AC-TH ,TCbH ,TCH ,TC4H ( 4个周期多西他赛、环磷酰胺联合曲妥珠单抗)方案和wPH方案等。曲妥珠单抗可以与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。 (2)无蒽环紫杉化疗禁忌的患者，推荐优选,HER2阳性乳腺癌辅助治疗,蒽环序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗方案(T1以上、N1以上、激素受体阴性、相对年轻50岁)。 (3)TCH同样是优选方案:尤其是有葱环类心脏毒性隐患的患者。 (4)对复发风险相对低的患者(如肿瘤2 cm ,淋巴结阴性)，也可考虑采用TC4H周期。 (5)对于原发灶 1 cm淋巴结阴性的患者，可考虑选择毒性更低的wPH方案。 (6)对于少部分不能耐受化疗，激素受体阳性的,HER2阳性乳腺癌辅助治疗,老年HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗也是可选方案。 (7)化疗后延迟使用，HERA研究证明，完成标准化疗后加用曲妥珠单抗可改善预后，还显示对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的患者，2年内开始曲妥珠单抗治疗1年的患者复发风险显著降低，5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍可获益。因此，建议辅助化疗时没有联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗；对于辅助化疗已经结束，但尚未出现复发转移的患者，仍可以考虑使用曲妥珠单抗。,HER2阳性乳腺癌辅助治疗,4.用法用量:曲妥珠单抗与紫杉类药物联合应用时，可以根据紫杉化疗药物的用法，采取周疗或每3周1次方案。每周方案时曲妥珠单抗首剂4 mg/kg，随后每周2 mg/kg；3周方案曲妥珠单抗首剂8 mg/kg,随后每3周6 mg/kg，连续使用1年。 5.曲妥珠单抗辅助治疗疗程:目前研究证据，HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗标准的用药时间为1年。,HER2阳性乳腺癌新辅助治疗,1.临床研究证明，新辅助治疗获得病理学完全缓解(pCR)患者DFS和OS均优于同样治疗未达到pCR的患者。HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在新辅助治疗中的地位。 2. HER2阳性乳腺癌新辅助治疗关键性研究方案。Buzdar等的新辅助治疗试验中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2%，显著高于单纯化疗组。期NOAH研究结果,HER2阳性乳腺癌新辅助治疗,进一步证实了曲妥珠单抗新辅助治疗的获益，HER2阳性局部晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合使用AT/T/CMF方案能显著提高pCR率，5年无病生存率和总生存率均显著提高。双靶向HER2联合新辅助治疗也是可选的治疗策略。NeoSphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合进一步提高了pCR率，且未增加心脏不良事件发生率。NeoALTTO研究显示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高了pCR率，但未转化为无病生存和总生存的获益。,HER2阳性乳腺癌新辅助治疗,3.专家建议: (1)HER2阳性乳腺癌患者术前新辅助治疗应考虑含曲妥珠单抗的方案。 (2)可以选择蒽环和紫杉类序贯联合，在紫杉类用药的同时联合曲妥珠单抗治疗;如果选择含蒽环类的方案，要注意曲妥珠单抗联合蒽环不超过4个周期。 (3)鼓励研究者设计符合科学性和伦理学要求的临床研究。 (4)术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，无论是否达到pCR，目前指南推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，总疗程达1年。,曲妥珠单抗心脏毒性管理,1.曲妥珠单抗联合化疗药物，尤其是蒽环类化疗药物会增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。所以复发转移乳腺癌患者不推荐曲妥珠单抗联合蒽环类化疗，辅助治疗曲妥珠单抗要在蒽环类化疗后使用，新辅助治疗可以在严密观察下，曲妥珠单抗同步联合4周期内短程蒽环类化疗。,曲妥珠单抗心脏毒性管理,2.尽管临床研究观察心脏毒性事件发生率不高且多数可以恢复，但应该注意临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能的安全筛选。所以，临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图左心射血分数(LVEF)基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每6-8周1次)。,曲妥珠单抗心脏毒性管理,3.当出现LVEF较治疗前绝对数值下降16%，或LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降 10%时，应暂停曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF，4-8周内LVEF回升至正常范围，或LVEF较治疗前绝对数值下降15%，可恢复使用曲妥珠单抗。 4.但LVEF持续下降超过8周，或者3次以上因心脏问题而中断曲妥珠