肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型

放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型,杨伟志中国医学科学院肿瘤医院放疗科,概述,放射治疗的根本目标是提高放射治疗的增益比 如何将一个精心设计的物理剂量分布方案，转化和对应于肿瘤或正常组织的生物效应使其具有临床意义是生物数学家关注的目标对临床医生而言，正确理解和运用“生物剂量”的概念和相关数学模型是非常必要的。,一.“生物剂量”的概念,. 20世纪30年代创立和制定了辐射量化标准和剂量的单位制，使临床放疗、放射物理和放射生物的研究工作有了统一的标准和依据。“生物剂量”和“物理剂量”是两个不同概念根据国际原子能委员会第30号报告定义：“生物剂量”是指对生物体放射反应程度的测量。,放射治疗中的生物剂量换算模型：,设计放射治疗方案应注意三个因素：改变常规治疗方案时应计算保持相等生物效应的总剂量。争取一个合理的分次方案。比较不同分次剂量、分次数、和总治疗时间的技术。,放射治疗中的生物剂量换算模型：,通观分次放疗历史，曾提出许多生物剂量换算的数学模型，只有极少数有实用价值，主要是：立方根规则（cube root rule）。名义标准剂量（Nominal standard dose NSD）LQ模式(linear quadratic modle LQ)前两个是经验性公式，后者是理论性公式,. 1944年由Strandqvist提出，是第一个对现代分次放疗 发展具有指导意义的时间剂量模型。. 用皮肤和唇基底细胞癌及鳞癌的复发与皮肤损伤的 剂量与总治疗时间作图得到一条直线，斜率为0.22。. Cohen(1949)在Strandqvist的工作基础上，分析了3 种皮肤损伤（轻度红斑、重度红斑和皮肤耐受性） 的资料，皮肤耐受总剂量与总治疗时间作图所得到 的直线的率是0.33。 等效剂量D与总治疗时间T的立方根成正比。,1.立方根规则(Strandqvist 散布图)：,Strandqvist 散布图,名义标准剂量 （NSD),1969由英国放射肿瘤学家Franc Ellis提出以三个假设为基础的数学关系式，1）皮肤表皮损伤的愈合依赖于其下方结缔组织间质的状况2）除了骨和脑，全身其他部位的结缔组织是相似的3）在肿瘤内及周围，正常结缔组织成分构成间质。,名义标准剂量 （NSD),D=NSDN 0.22 T 0.11式中NSD为名义标准剂量，以“ret”表示。根据这个关系式提出等效总剂量与分次数和总治疗时间的关系。 NSD = D T - 0.11 N -0.24式中NSD是指发生某一特定水平皮肤损伤的比例系数，随皮肤反应的增加NSD增加。代表生物效应的水平。对两个不同方案的比较所要做的就是比较NSD值。 NSD可被认作是一个生物效应剂量。,名义标准剂量 （NSD),以ret表示的NSD未得到广泛接受，原因是不能详细代表剂量分割中“剂量”的含义,因此称为名义标准剂量对NSD变形（等号两侧同乘1.54），使NSD 1.54成为生物效应剂量单位，这就是TDF的基础。 NSD与TDF的关系： TDF=10-3 NSD 1.54 =Nd1.54(T/N) -0.17在SI单位，d用Gy表示，T用“天”表示。,NSD的主要缺欠NSD低估了大分次剂量照射后晚期损伤的发生率。不存在鉴别晚期损伤的时间因子延长总治疗时间使肿瘤控制率下降，Bentzen和Overgard归纳了在统一规划情况下头颈鳞癌的三个治疗结果，肿瘤局控率损失了7-10%。分次数的指数不是常数，即便对特定的指标也是如此。支持这个结论的工作主要来自放射生物的动物实验资料。,名义标准剂量 （NSD),线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),LQ模式比NSD或TDF获得更多认可的原因是它可从细胞存活曲线直接推导得出（NSD是一个纯粹的经验公式）。当从LQ的初始公式推到剂量和分次方案时会相差较多而容易发生错误。LQ是一个数学模式，根据放射与生物系统关系的基本机制， LQ可以拟和较大的分次范围。,线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),LQ公式是Chadwick和Leenhouts1973年提出的，是将DNA双链断裂与细胞存活联系起来的数学模型。模型的理论前提：假定携带遗传信息的核DNA分子的完整性为细胞正常增殖所必须。DNA双链断裂完全破坏了分子的完整性，因此是辐射所致的最关键损伤。各种生物学损伤指标与DNA双链断裂直接关联。,效应的严重程度与每个细胞发生并存留的DNA双链断裂的均数成比例。诱发的DNA双链断裂数依赖于能量沉积与转移的物理、物化、及化学过程，也依赖于在照射当时与DNA结构及环境有关的自由基竞争。保持有效的DNA双链断裂数取决于DNA损伤的生化修复，而这种修复的效率是受照射当时及照射以后的代谢状态控制的。,线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),在上述前提下：单次剂量D 的效应（如细胞杀灭）可写做： SF=exp(- D-D2 ) 或 E= D+ D2,线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),临床上应用 LQ等效公式的基本条件组织的等效曲线是相应靶细胞等效存活率的表达放射损伤可分成两个主要类型（能修复及不能修复），而分割照射的保护作用主要来自于可修复的损伤分次照射的间隔时间必须保证可修复损伤的完全修复。每次照射所产生的生物效应必须相等。全部照射期间不存在细胞的增殖。,线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),LQ等效换算的基本公式：主要的原则公式是1982年Barendsen推荐的外推耐受剂量(extrapolated tolerance dose ETD）。1987年Thames和 Hendry的总效应(totaL effect TE)1989年Fowler 进一步完善提出了生物效应剂量(biological effective dose BED）BED具有的优点是可以计算低于正常组织耐受性的效应水平，而ETD的涵义是总耐受效应。,线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),一般来说与等效有关的细胞存活分数是不清楚的，习惯上以效应E表示。 E= D+ D2 （同除以） E/ = D + (/) D2E/被称做生物等效剂量,即BED。它具有剂量的大小和量纲，对衡量生物效应很有用。指分次数无穷多，分次剂量无限小时产生相等生物效应的理论总剂量（也是低剂量率连续照射所需的总剂量）。BED的单位是Gy。,线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),BED代表了分次照射或低剂量率连续照射过程中的生物效应。当分次剂量趋向于0时， BED就相当于D。在整个照射过程中，每一部分的BED可以相加，这样可以得到总的生物效应剂量。BED = nd 1+ d/(/)式中n为分次数，d为分次剂量，nd为总剂量D， /比值可查表,线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),/比值是临床应用公式、细胞存活曲线或等效分割公式中参数和 参数之比，一个特定组织或细胞群体的/比值，意味着在这个剂量值单击和双击所产生的生物效应相等。它在数值上相当于一个特征性剂量，在该剂量照射下DNA双链断裂和两个单链断裂组合发生几率相等。等效换算基本公式：N2d21+d2/(/) = n1d11+d1/(/) ,等效换算基本公式,d1 1 + - D2 / - = - D1 d2 1 + - /,等效换算基本公式,d+(/) EQD2 = D - 2+(/),带有时间因子的LQ等效换算公式,换算时应如何考虑增殖因素的影响仍有争议（总时间应视为独立因素）。研究表明，肿瘤和早反应组织在治疗期间有细胞的增殖和再群体化。若假设肿瘤细胞的再群体化。则Ins将随(0.693/Tpot)T而增加。BED = nd 1+ d/(/)-k(T-Tk)k可由一些病人的临床资料分析确定，如回顾性资料显示对再群体化快的肿瘤可采用k=0.6Gy，增殖慢的肿瘤k=0.1Gy,带有不完全修复因子的LQ等效换算公式,LQ基本公式所假设的