血友病诊治进展

2017/12/4,1,血友病诊断治疗进展,2,2017/12/4,血友病（hemophilia，HA ）,隐性遗传，男性发病，约1/3者为基因突变 全球约40万血友病患者，我国有80000120000名血友病,X染色体连锁的先天性出血性疾病 F/F基因突变导致水平缺乏所致,血友病A型 (F缺乏)为主，1/100001/5000 血友病B型 (F缺乏)1/300001/25000 A型血友病比B型更常见，约占血友病总数的80%-85%,定义,类型,3,2017/12/4,自发性出血倾向，伴随终身，婴幼儿期容易出现瘀伤,出血程度与凝血因子水平相一致,负重关节、肌肉、口腔、皮肤黏膜或内脏的自发性出血,外伤或手术时过量出血,临床表现,轻型血友病没有外伤或手术时可以不出血,2/3患者有家族出血史，检测到F或F水平缺乏,合理的治疗提高了存活到65岁以上的病人数（国外）,4,2017/12/4,血友病常见出血部位,关节出血,口腔出血,肌肉出血,鼻出血,5,2017/12/4,关节畸形及血肿,6,2017/12/4,临床表现：肌肉萎缩 （血友病关节）,7,2017/12/4,每年几次关节出血肿胀？ 出血部位？ 关节功能？,8,2017/12/4,人口学特征,美国的血友病因科学合理治疗增加了存活到65岁以上 的病人数 治疗合并症 长期关怀 我国？ 关怀成本,9,2017/12/4,血友病严重程度与出血,重型 中间型 轻型,因子水平 2-5%轻微损伤出血,因子水平 1% 有计划的治疗，提高因子水平上升一个等级 显著改变疾病的自然病程降低出血次数，保护关节功能发生极其昂贵的费用：慈善总会已对17岁以下患者援赠 医保、农合已报销70%,血友病的预防治疗,31,2017/12/4,替代和预防治疗策略,年龄,治疗疼痛和 严重出血 改善靶关节 改善正常活动 和日常活动 最轻的肌肉 骨骼疾病 接近正常的 肌肉骨骼及 心理社会发展,增加因子替代治疗的强度,0,5,10 15 20 25 30 35 40,对不同年龄患者的凝血因子替代治疗策略及其对疾病转归的影响,32,2017/12/4,根据预防治疗开始时间 模式 定义 初级预防 定期连续治疗 2岁以前开始或第1次关节出血前开始 次级预防 A.定期连续治疗（长期治疗） 2岁以后开始 或第2次或更多次关节出血后开始 B.由于频繁出血，周期性 (短期) 治疗,血友病的预防治疗,33,2017/12/4,2013中国专家共识,血友病的预防治疗剂量 国际上：Malmo方案：每次2540U/kg 血友病A型 tiw 血友病B型 biw Utrecht方案：每次1530U/kg 血友病A型 tiw 血友病B型 biw 血友病诊断与治疗中国专家共识（2013年版） 中国血友病协作组儿童组/预防治疗组试行方案： 血友病A型：F 10U/kg，biw 血友病B型：FIX 10U/kg，qw 国内目前的预防治疗剂量大部分为10U/kg，biw,血友病患者大病补偿和慈善援助项目对接（儿童）,江苏省新农合：1. 2-18周岁患者2. 每周注射2支250IU拜科奇 每季度最多12支 全年最多48支 新农合按照所有药品单价支付70% 3. 若年度用药超出48支，新农合按照 最多48支的费用结算，超出部分的 部分有患者或援助项目承担,中华慈善援助项目：1. 2-18周岁2. 中重度血友病患者3. 已治疗6周、每周2次的拜 科奇预防治疗的患者4. 符合慈善要求的经济证明/财务标准5. 每个季度患者购买12支 慈善援助12支6. 每年申请4次,例：儿童一年预防治疗需要96支，总费用为107712元中华慈善总会援助50%（53856）元医保报销70%，病人全年实际自费16156元,18岁以上中（重）度患者 实行年度打包付费，每年总费用为8万（封顶） 按照每出血使用500IU重组人凝血因子 3支治疗计算 所定价格限额结算标准，按实际发生费结算 新农合支付70%，超出部分由患者承担,血友病患者大病补偿政策（成人）,36,2017/12/4,目前治疗HA患者出血唯一有效方法,反复输注会产生 F/F抑制物,优势,不足,输注rF/F制剂,37,2017/12/4,何为抑制物和暴露日？,反复输注凝血因子制剂可产生的一种可特异性抑制或灭活外源性F/F 的同种异体抗体 称为凝血因子抑制物（ F/F inhibitor） 暴露日（ED）指患者实际接受凝血因子替代治疗的天数之和，不包括其间的间隔天数,38,2017/12/4,暴露日与抑制物的关系,多在替代治疗的最初50ED内产生抑制物 前20ED是抑制物产生的最高危险期 超过100ED再产生的风险明显减小（免疫耐受）,*Hay CRPalmer B，Chalmers E，et a1Incidence of factor inhibitors throughout life in sever hemophilia A in the Unite Kingdom Blood2011.1 17：6367-6370.,39,2017/12/4,抑制物的发生率（国外）,轻中型HA 约313%,HA抑制物发生率约57%,重型HA约 2530%,*Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 41835.,40,2017/12/4,王鸿利王学锋,赵永强,孙竞,抑制物的发生率（国内）,HA 抑制物3.9% ( 56 /1435) ，其中重型4.2% ( 48 /1108 ) ，中型4.2%，轻型2.5%。,HA 抑制物发生率9.3%( 20 /215) ，累计发生率11.6%( 45 /215) ，重型13.83%。,334 例HA 抑制物发生率6.3%，其中重型8.4%，19%可为高反应型。,2007,2009,2008,41,2017/12/4,抑制物的实验室诊断,Bethesda法,Nijmegen法,有较高的特异性及敏感性,简便、经济，但敏感性较差,当抑制物滴度0.6 BU/ml，认为存在抑制物,42,2017/12/4,1,理论上或既往有效的凝血因子替代治疗出现无效或出血加重,3,轻/中型患者，可恶化为重型血友病的临床出血表现,2,对重型患者的出血部位、频率或严重程度的改变不明显,抑制物产生后临床表现,43,2017/12/4,抑制物的分型,低滴度,高滴度,抑制物滴度 5%临床无出血或轻度出血,抑制物滴度5 BU/mLFC 水平 5%临床有出血或严重出血,44,2017/12/4,抑制物的分型,低反应型,高反应型,输注F后 抑制物滴度升高5 BU/mL以上,输注F后抑制物滴度仍小于5 BU/mL,45,2017/12/4,阳性者发生抑制物比率是阴性者的3倍,抑制物家族史,种族,F基因突变,免疫系统基因多态性,黑人发生抑制物比率是白人的2倍,MHC II类等位基因如IL-10、 TNF-、CTLA-4等,抑制物形成遗传因素,大片段缺失无义突变 内含子22倒位,46,2017/12/4,高强度暴露,预防治疗、按需治疗都可出现,pdF与rF单一种类与混合种类,儿童比成人高,Text,疾病严重程度,暴露日,抑制物形成环境因素,年龄,首次暴露年龄,治疗方式,因子制剂类型,6个月,重型明显高于轻中型,47,2017/12/4,增加出血的程度及频率,影响患者的生活质量,产生治疗难度增加治疗费用,增加致残率和死亡率,抑制物产生的危害,48,2017/12/4,抑制物筛查时间？,20ED,50ED,100ED,每5ED筛查一次？,每10ED筛查一次？,至少半年到一年筛查一次？,49,2017/12/4,治疗原则,抑制物滴度,出血严重程度,既往治疗的免疫反应,个体化治疗方案,迅速控制出血和去除抗体！,50,2017/12/4,美罗华,强的松,CTX,6-MP,IVIG、血浆置换,免疫抑制剂等其他药物,51,2017/12/4,血友病的治疗