慢性髓细胞白血病

慢性髓细胞白血病（CML),一 、概述,慢性髓性白血病(CML)是一种造血干细胞恶性克隆性疾病。常表现为持续性进行性外周血白细胞计数增高，脾脏明显肿大，甚至巨脾。,二、临床表现及体格检查,各年龄组均可发病，以中年最多见，中位发病年龄53岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。患者常因健康检查或因其他疾病就医时发现血象异常或脾肿大而被确诊。 胸骨压痛（+）；脾肿大。,三、实验室检查,外周血三系增高，多以白细胞升高为著，可以合并贫血。但血小板一般不低于正常。嗜碱细胞及嗜酸细胞比例升高，外周血可见异常细胞（多为中晚幼粒细胞，外周血涂片各类细胞比例分布同正常人骨髓涂片 ），临床有小部分以血小板增多来就诊的CML。典型的临床表现，合并Ph染色体（+）和/或BCR/ABL （+） 。（骨髓或外周血）诊断金标准,四、分期,慢性期：外周血或骨髓中原始细胞=0.20;与治疗无关的持续血小板减少（PLT1000*10E9/L);克隆演变；进行性脾脏肿大或白细胞增高。急变期：符合以下任何一项：外周血或骨髓中原始细胞=0.20；骨髓活检原始细胞聚集；髓外原始细胞浸润。,五、治疗,治疗目标：单纯的血液学反应已不能满足临床医师对于CML患者疾病及长期预后的评估，尽快达到完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应，提高生活质量和功能性治愈。,五、治疗,CML的治疗历经：19世纪的砷剂、20世纪初的脾区照射、20世纪50年代的白消安和60年代的羟基脲，直至80年代的干扰素(IFN)，至10年前异基因造血干细胞移植的开展使其成为最佳治愈手段， allo-HSCT曾经是唯一治愈CML的方法，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世及广泛应用，目前已对于CML的治疗已进入TKI时代，TKI已经逐步取代了allo-HSCT的地位，目前伊马替尼已取代造血干细胞移植(HSCT)成为一线治疗的首选，在2013版指南中是唯一的首选药物。,五、治疗,第一代TKI :伊马替尼 （国内治疗初发CML的首选一线药物 400mg/d）第二代TKI:尼罗替尼、达沙替尼（国外也作为 一线药物 尼罗：400mg/bid；达沙：慢性期 100mg/d，急速急变 70mg/bid 对于常见的T315I突变两者无效）第三代TKI:Bosutinib 、Ponatinib（国内尚未上市）,五、治疗,对伊马替尼耐药的定义是 ：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到部分细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到完全细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。,五、治疗,对伊马替尼不耐受的定义是 ：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗 ;或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。,六、伊马替尼的不良反应,血液学不良反应处理 中性粒细胞减少34级中性粒细胞绝对计数(ANC)10 X 109L：暂停用药，直至ANc15109L。如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗；如停药后ANC10109L持续超过2周，剂量需减少25一33(不低于300 mgd)重新开始治疗。如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合伊马替尼治疗。,六、伊马替尼的不良反应,血液学不良反应处理 血小板减少34级血小板绝对计数 PLT 50 X 109L：暂停用药，直至PLT75109L。如在2周内PLT恢复，以原用药剂量重新开始治疗；如停药后PLT50109L持续超过2周，剂量需减少25一33(不低于300 mgd)重新开始治疗。,六、伊马替尼的不良反应,血液学不良反应处理 尽管EPO治疗有效，但近来各种指均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注红细胞。,六、伊马替尼的不良反应,非血液学不良反应处理 包括：肝脏不良反应；腹泻；水肿；体液潴留；胃肠道反应；肌肉痉挛；皮疹 等等。,六、伊马替尼的不良反应,非血液学不良反应处理 (1)3级非血液学不良反应：采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。 (2)4级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至l级或更好，然后考虑减量25一33(不少于300 mgd)重新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新药临床试验。,七、CML疗效监测的主要指标,七、CML疗效监测的主要指标,分子学监测的目的,准确获知肿瘤负荷结合反应深度和治疗时间，正确评估疗效根据早期反应预测远期疗效寻找耐药因素（突变类型），指导随后治疗（提高剂量，换TKI，SCT及SCT后干预),2013ELN发布的CML指南,Blood 2013; 122:872-884,Optimal：最佳长期疗效，与正常人寿命近似Warning：更密切监测，一旦失败即改变治疗Failure：需要更换治疗以降低进展及死亡风险,NCCN v2014指南,七、监测,监测的指标血液学反应：完全血液学反应(CHR) :PLT450*10E9/L;WBC 10*10E9/L;外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱粒细胞95%,七、监测,监测的指标3.分子学监测： 完全分子学反应（CMR): 定量检测未检测到BCR/ABL 转录本 主要分子学反应（MMR):BCR/ABL=0.1% MMR 3.0 0.1% MMR 4.0 0.01% MMR 4