GIST病理诊断新进展

胃肠间质瘤的病理诊断与新进展,中南大学病理学系 湘雅医院病理科,周建华 2016.11.05,62岁,男,食道、胃底,病理诊断?,61岁,男性，直肠活检3粒组织,GIST的定义,GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，临床可以表现为从良性到恶性，免疫组化检测通常表达CD117，显示卡哈尔细胞（Cajal cell）分化，大多数病例具有c-kit 或PDGFRA 活化突变,中国胃肠间质瘤病理诊断共识（2013年版）解读,梭形细胞型（70%）,上皮样细胞型（20%）,混合型（10%）,GIST的基本诊断,熟悉GIST的各种形态,即便为同一病理组织学亚型的GIST，形态 也可有很大的差异 细胞密度 瘤细胞异型性 核分裂象 瘤细胞排列方式 出血、坏死、囊性变、胶原化 少数病例可有多种形态,关于GIST的免疫组化,必做项： CD117 DOG1 CD34 Ki67选做项： S-100，a-SMA，desmin，h-CALD，AE1/AE3，HMB45 理由：(1)鉴别诊断的需要 (2)其他方面的需要,新共识强调联合使用CD117和DOG1,注意事项一,少数非 GIST 肿瘤也可表达 CD117 和（或）DOG1如直肠肛管恶性黑色素瘤、腹膜后平滑肌瘤、腹腔内平滑肌瘤病、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、恶性周围神经鞘膜瘤、滑膜肉瘤和腹腔精原细胞瘤等,注意事项二,平滑肌肿瘤中可混杂多少不等、CD117 阳性的卡哈尔细胞和（或）肥大细胞，可被误诊为 GIST,关于CD34,CD34 与 CD117 和 DOG1 配伍使用时在 GIST 的诊断和鉴别诊断中仍具有较高的价值，但其阳性率低于 CD117 和 DOG1需注意的是，包括平滑肌肉瘤和炎性纤维性息肉在内的一些非 GIST 性肿瘤也可表达 CD34,SDH （琥珀酸脱氢酶B）SDH缺陷型肿瘤常为异时性发生（可长达25年） SDH缺陷型GIST常呈惰性发展，即使发生转移也可存活较长时间，故需对患者应进行长期随访,SDH缺陷型肿瘤,经典性 GIST 表达SDHBSDHB缺陷型GIST 失表达内皮细胞可作阳性对照,SDH缺陷型GIST,SDH缺陷型GIST,5%7.5%，多发生于胃的远端部位Carney 三联征（GIST、副神经节瘤和肺软骨瘤） Carney-Stratakis综合征（家族性GIST和副节瘤）儿童和青年人，女性多见多结节性上皮样，或混合型淋巴管瘤栓淋巴结转移,对酪氨酸酶（TKI）抑制剂（甲磺酸伊马替尼和苏尼替尼）效果较差，仅使用于病情进展而不能采取手术切除者二、三线TKI及PDGFR抑制剂 （如帕唑帕尼及瑞格非尼） IGF1R抑制剂（Linsitinib及R1507） 热休克蛋白抑制剂（如IPI-504） 免疫治疗（聚乙二醇化干扰素a-2b）,SDHB缺陷型GIST,关于 GIST 的病理诊断思路,GIST的鉴别诊断,熟悉GIST的各种形态特征熟悉各种非GIST的形态特征 合理采用免疫组化和分子检测,GIST诊断思路和标准,组织学形态符合CD117+, DOG1+分子检测： NIH 中高危 WHO 3b以上,CD117和DOG1也可弱阳性,常见于一部分上皮样GIST中包括一些PDGFRA突变的病例,CD117和DOG1表达不一致,排除其他类型肿瘤加做分子检测,CD117和DOG1表达不一致的情形,1. CD117- DOG1+2. CD117+ DOG1- CD117+ DOG1-,常为上皮样GIST常涉及PDGFRA基因突变（包括D842V）应加做基因突变检测,CD117- DOG1+ GIST,KIT（CD117）- negative GIST,DOG1 90%PKC q 90%CD34 80% 不主张使用PDGFRA抗体,KIT（CD117）- negative GIST,CD117 DOG1,诊断GIST前要特别小心，应排除其他类型的肿瘤（如肛管直肠恶黑和腹腔精原细胞瘤等等） 诊断为GIST之前必须加做分子检测,CD117- DOG1-,确实排除其他类型肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤病等）后需要进行c-kit/PDGFRA基因检测如果CD117-, DOG1-, KIT/PDGFRA也无突变 诊断野生型GIST前还需谨慎,鉴别诊断与病例分析病例1、2岁,回肠末端肠壁肿块5.5X3X2CM大小,实性,与肠腔不相通.,病例2、21岁,男性，肠系膜肿块14X10X6CM大小,实性,灰黄白，质韧，包膜完整.,病例3、51岁,男性，小肠肠壁肿块5X5X3CM大小,实性,灰褐，质中，肿瘤侵犯浆膜、肠系膜。,病例4、61岁,男性，直肠活检3粒组织。,关于GIST的基因检测,应该在符合资质的实验室进行分子检测 指导临床治疗和预测分子靶向治疗药物 疑难病例的诊断和鉴别诊断,对病理诊断明确且评估为中-高危或WHO 3a（小肠）和3b以上的GIST，均应加做分子检测尚无条件开展分子检测的单位，建议在病理报告的备注中注明到有条件的单位加做分子检测，以进一步明确病理诊断，并确定具体突变类型,GIST的分子检测,GIST的分子检测,（1）原发可切除GIST 手术后评估为中-高度复发风险，拟进行分子靶向治疗；（2）术前拟进行分子靶向治疗；（3）所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟进行分子靶向治疗；（4）继发性耐药需要重新检测；（5）经综合性治疗后发生复发或转移的GIST需要重新检测；（6）疑难病例或CD117和DOG1表达不一致者进行分子检测，以明确GIST 的诊断；（7）鉴别c-kit或PDGFRA基因突变以外的野生型GIST；（8）鉴别同时性和异时性多原发GIST,基因突变分析提示预后、指导治疗,外显子11突变（除DEL557/558）和野生型的预后优于外显子9突变在甲磺酸伊马替尼的治疗中，外显子11突变的患者疗效高达93%，优于外显子9突变患者的疗效（74% ）外显子9突变的患者，初始伊马替尼治疗应给予较高剂量（800mg/日），在中国，考虑到患者的耐受性，推荐剂量为600mg/天PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼治疗原发耐药,强烈推荐,（胃小弯）胃肠道间质