《药物中间体》PPT课件.ppt

第五章药物中间体 本章内容概述抗生素类药物中间体解热镇痛类药物中间体心血管系统药物中间体抗肿瘤药物中间体 自学 医药是人类在与疾病作斗争的过程中 不断累积起来的一些对疾病具有预防 治疗 诊断作用及调节机体生理功能作用的一类物质 包括中药材 中成药 抗生素 放射性药品 血液制品和诊断药品等 狭义的药物中间体 是指用来生产医药原料药的各种必需的重要中间体 例如生产头孢菌素的6 APA 6 氨基青霉烷酸 各种头孢菌素的侧链等 广义的药物中间体 包括成品药的活性成分和制备活性成分的重要中间体等 一 定义 第一节概述 18世纪以前 传染病是威胁人类健康和寿命的大敌 如东汉时期伤寒流行 严重地区病死率可达60 70 中世纪天花是人类诸多传染病中的头号杀手 就在三十几年前 天花还在世界上30多个国家肆虐 据报道每年约有1000 1500万人受到感染 其中大约200万人死亡 直到英国医生爱德华 琴纳发明牛痘疫苗并被世界各国广泛应用后 才使人类平均寿命从30岁提高到40岁 这是人类寿命的第一次飞跃 1923年英国科学家阿 弗莱明发明了青霉素 并在世界上广泛使用 抑制了许多细菌感染性疾病的蔓延 其间又加上新法接生的应用大大降低了产妇与新生儿的死亡率 免疫接种逐渐成熟和普及 这些医疗卫生上的革命 使人类平均寿命产生了第二次飞跃 人类寿命又增加了近20年 随着医疗技术不断发展以及公共卫生和营养学等方面进一步完善 至今世界上大多数地区的平均寿命已达到70岁左右 有些经济发达的国家人均寿命已超过80岁 统计数据表明 1949年 2000年 我国居民平均寿命 传染病死亡率 35 1949年 2000年 5 二 分类 1 根据来源药物可分为无机药物 合成药物和天然药物三大类 无机药物主要是由矿物经过加工制得合成药物是由化工原料合成的天然药物是从动植物中提出的有效成分或由微生物产生的化学物质 现在总共有原料药3500 4000种 其中有机合成药物大约占50 动植物药约占30 生物或微生物药占12 无机药物约占8 2 根据功能 麻醉用药 镇静 催眠 抗癫痫药 精神病治疗药 解热镇痛药 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药 拟胆碱药和抗胆碱药 心血管药 抗组胺药 磺胺类及相关药 抗病源性微生物药 抗寄生虫病药 抗肿瘤药 抗生素 维生素和辅酶 激素等 三 选择性 药物在适当的剂量时对某一组织或器官发生作用 而对其它组织或器官很少或几乎不发生作用 这就是药物作用的选择性 例如洋地黄主要兴奋心肌 苯巴比妥主要抑制中枢神经系统 药物分布不同生化机能不同组织结构不同 四 过敏反应 药物的过敏反应又称变态反应 指极少数具有过敏体质的病人 用药后产生剧烈的反应 这种反应与药物剂量无关 反应性质不同 则表现各一 如皮肤潮红 瘙痒皮疹 心悸 呼吸困难等 重者可引起过敏性休克 甚至死亡 过敏反应是人体对药物一种超出限度的反应 它本质上属于一类免疫反应 易产生过敏的药物有 目前常用药品中 青霉素 破伤风抗毒素 普鲁卡因 细胞色素 碘剂较易出现过敏反应 用药前必须作皮肤过敏试验 已有某种药物过敏史的人 应禁止使用该种药物 甚至再次皮试亦很危险 为引起重视 不致遗忘 必须将自己过敏的药物详细记载于病历上 以引起医生的注意 作为用药时的参考 在使用上述易过敏药物时 除作常规皮试外 注射后至少须观察半小时以上 一旦发生过敏反应 应尽力去医院抢救 五 副作用 药物的副作用是药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用 对于病人可能带来不适或痛苦 一般都比较轻微 可以忍受 多是可以恢复的功能性变化 产生副作用的原因 是药物作用选择性差 一种药物有多种作用 当其某一作用用于治疗目的时 其他作用则成为副作用 一些药物的副作用是难以避免的 医生用药时也可以设法纠正或消除副作用 例如 用喘息定治疗支气管哮喘时 其扩张支气管的作用能缓解哮喘 这是治疗作用 但其兴奋心脏的作用可引起病人心悸的症状 这就是副作用 绝大多数药物都有一定的毒性 有的药物本身就是从毒物发展出来的 大量服用时尤易发生中毒反应 各药毒性作用的性质不同 其严重性随剂量增加而加强 药物中毒常见于误服 故意使用 医疗差错事故 以及某些病人有遗传缺陷 病态 合用其他药物等 有些人以增加药量来增强疗效的作法是危险的 不可取的 作为病人必须注意这一点 大多数药物的毒性作用是可以预期的 必须多与医生联系 采取相应的措施 六 毒性 七 结构与生物活性 非特异性药物 药物的化学结构与生物活性之间的关系不大 其生物活性的发挥主要通过它们的理化性质 如溶解度 表面张力 渗透压等来实现 特异性药物 又称结构特异性药物 其化学结构和生物活性之间的关系比较深 主要通过与机体细胞上微小结构部分 即受体 结合成复合物而发挥生物活性作用 因此 药物必须与受体具有互补性才能与受体结合 其中 受体选择性的高低决定着药物结构特异性的高低 一 概述 1 抗生素的概念 是某些微生物的次级代谢产物 或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物 是在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭抑制作用的药物 凡直接从微生物培养液中取得的天然抗生素 保留其主要结构 母核 人工改造其侧链后所得到的新抗生素 称为半合成抗生素 2 用途临床应用上 抑制病原菌生长 治疗细菌感染性急病 免疫抑制和刺激植物生长作用 环孢素在临床上主要用于防止异体器官或骨髓移植时排异等不利的免疫反应 广范用于医疗 农业 畜牧 食品 工业方面 第二节抗生素类药物中间体 3 抗生素发现历史 1929年发现青霉素 1940年青霉素作为药品上市 1944年链霉素 1947年氯霉素 1948年金霉素 1949年四环素 1950年土霉素1952年红霉素1955年两性霉素B 1957年卡那霉素1963年庆大霉素等 干扰细菌细胞壁的合成青霉素类或头孢菌素类影响细菌蛋白质的合成四环素类 氯霉素 大环内酯类等抑制细菌核酸的合成利福平损伤细胞膜多肽类 多烯类抗生素 4 抗生素类药物作用机理 5 分类按照其化学结构大体可分为以下几种 内酰胺类四环素类氯霉素类大环内脂类氨基糖甙类其他抗生素 1 药物分子结构特点 分子中含又有四个原子组成的 内酰胺环的抗生素 内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必须基团 在与细菌作用时 内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌生长 由于 内酰胺环是由四个原子组成 化学性质不稳定 易发生开环 主要包括青霉素类和头孢菌素类两类 二 内酰胺类衍生物 内酰胺环 青霉素类6 氨基青霉烷酸 6 APA 头孢菌素类7 氨基头孢烷酸 7 ACA 抑制细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁的主要成分是粘肽 是在粘肽转肽酶的催化下 形成具有网状结构的含糖多肽 内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶 使其催化的转肽反应不能进行 从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡 2 作用机理 青霉素类抗生素包括天然青霉素类 半合成青霉素类两大类 天然青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素 典型代表 青霉素G penicillinG 3 青霉素类 半合成青霉素 口服耐酸青霉素类 青霉素V耐酸 口服吸收好 抗菌谱同青霉素G 但抗菌活性稍弱 不适用于严重感染 主要用于轻度细菌感染 恢复期的巩固和防止感染复发特点 耐酸 不耐酶耐酶青霉素类 苯唑西林特点 耐酶 耐酸 但抗菌活性不如青霉素作用强度依次为 双氯西林 氟氯西林 氯唑西林 苯唑西林苯唑西林可用于耐药金葡菌感染 广谱青霉素类对G G 均有杀菌作用 耐酸可口服 不耐酶 对耐药金葡菌感染 无效 主要用于G 杆菌感染 严重者与氨基糖苷类合用药物 氨苄西林羟氨苄西林 阿莫西林 特点 广谱 耐酸 不耐酶抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄西林 磺苄西林 替卡西林 呋苄西林 阿洛西林 哌拉西林 美洛西林特点 广谱 G 杆菌 绿脓杆菌 半合成青霉素 4 头孢菌素类 头孢菌素又称先锋霉素 天然头孢菌素是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素 2 头孢菌素类 与青霉素相比 头孢菌素C更稳定 具有抗菌活性强 高效 尤其对耐青霉素酶菌种 低毒性和过敏反应少等优点 在临床治疗中占有很重要的地位 天然头孢菌素C 头孢类抗生素的发展 六十年代初开始上市 包括过去俗称的先锋霉素1 8号及18号等 虽对青霉素酶稳定 但能被许多革兰氏阴性菌产生的 内酰胺酶所破坏 故对耐药菌株的治疗仅限于产青霉素酶的细菌引起的感染 常用药品 头孢噻吩 Cefalotin 头孢唑啉 Cefazolin 头孢拉定 Cefradine 头孢乙氰 Cefacetril 等 第一代 第二代 对多数 内酰胺酶稳定 抗菌谱较第一代广 但同样具有第一代头孢菌素的缺点 即对绿脓杆菌和某些肠杆菌活性差 常用其治疗敏感菌引起的败血症 呼吸道感染 心内膜炎 尿路感染及软组织感染等 常用药品 头孢丙烯 Cefprozil 头孢呋肟 Cefuroxime 头孢西丁 Cefoxitin 头孢羟唑 第三代 根据对假单胞菌属是否高效而划分为两组重点对付肠杆菌科的有头孢噻肟 Cefotaxime 头孢唑肟 Ceftizoxime 头孢甲肟 Cefmenoxime 及头孢三嗪 Ceftriaxone 能治疗绿脓杆菌感染或对其有较强活性的有头孢他淀 Ceftazidime 头孢哌酮 Cefoperazone 头孢磺啶 Cefsulodin 头孢咪唑 头孢匹胺 头孢匹罗等 对付肠杆菌科细菌的四种药物中 除头孢三嗪外 其它三种都不能治疗绿脓杆菌感染 第四代 抗菌效能高 抗革兰氏阳性菌活性增强 对 内酰胺酶更稳定 血药浓度高 可透过血脑屏障 常用药物 头孢吡肟 马斯平 头孢匹罗 Cefpirome 等 5 内酰胺类抗生素的不良反应 肾毒性过敏反应 过敏性休克 药物炎 皮疹 血管神经性水肿 血液恶病质 胶原性疾病等过敏反应 其中以迟发性过敏反应危险最大神经毒性 头痛 头晕 感觉异常 精神错乱 谵妄 惊厥 癫痫血液系统损害 肠胃出血胃肠道反应 恶心 呕吐 腹泻二重感染 广谱抗生素长期大量应用 使敏感菌受抑 不敏感菌 如真菌等 乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染 双硫仑样反应 面部潮红 头痛 眩晕 腹痛 恶心 呕吐 气急 心率加快 血压降低 嗜睡 幻觉 甚至休克 三 氯霉素类 硝基苯基正丙烷衍生物 氯霉素在1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到 抗菌活性基团为二氯乙酰胺基团氯霉素属广谱抑菌性抗生素 对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用 对阴性菌的作用较阳性菌强 临床应用 伤寒 副伤寒斑疹伤寒 沙眼 结膜炎 敏感菌致严重感染的首选药 其他抗生素无法代替 对少数衣原体及立克次氏体有一定的疗效 但对绿脓杆菌无效 不良反应 氯霉素的毒性过大 若长期或多次使用可 抑制骨髓造血系统a 可逆性血细胞减少b 不可逆性再生障碍性贫血 作用机理 抑制蛋白质合成 灰婴综合征新生儿 早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸 循环衰竭 BP 苍白 出现症状后约40 患者在2 3天内死亡 新生儿 早产儿禁用 其他二重感染 比四环素少见 亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏过敏反应 皮疹 血管性水肿 结膜水肿神经系统 视神经炎 周围神经炎 失眠 幻视 中毒性精神病 大剂量 一般不用于轻度感染 因此在临床应用上受到限制 四 四环素类 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱天然抗生素及半合成抗生素 其结构均为氢化并四苯的基本骨架 作用机理 抑制蛋白质的合成临床应用 为广谱抗生素 除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外 对某些立克次体 过滤性病毒和病原虫也有作用 但细菌对这类抗生素耐药的现象比较严重 毒副作用也比较多 首选立克次氏体 斑疹伤寒支原体 肺炎 不良反应 胃肠道反应刺激所致 恶心 呕吐 腹部不适等 饭后服减轻 但减少吸收 二重感染敏感菌株受抑 不敏感菌株大量繁殖 真菌病 念珠菌所致鹅口疮 呼吸道炎 肠炎 阴道炎 尿路感染等假膜性肠炎 难辨梭菌 脱水 肠壁坏死 休克 可致死 对骨 牙生长的影响 沉积于骨 牙 与Ca2 结合 变黄发育不全 畸形 龋齿发育障碍 禁用于 妊娠 月以上的妇女8岁以内的儿童 肝 肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致 可致肝脂肪性坏死 加重肾功能不全 易发生于孕妇 过敏反应药热 皮疹 光敏性皮炎等 偶可致剥脱性皮炎6 维生素缺乏制造维生素B K细菌受抑 致口角炎 舌炎 出血 五 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素 基本结构 是由一个多元碳的内酯大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素 特点 抗菌谱与青霉素相似 但抗菌强度较弱 对革兰阳性菌 支原体等有较强的作用 与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性 但细菌对同类药物可产生耐药性 毒性较低 无严重不良影响 代表药物 14元环内酯 红霉素 克拉霉素 罗红霉素15元环内酯 阿齐霉素16元环内酯 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 交沙霉素 不良反应 严重不良反应少见1 胃肠道反应 对胃肠道刺激大 可引起恶心 呕吐 腹痛 腹泻等胃肠道症状 2 肝损害 如无味红霉素 长期服用时 转氨酶升高 出现胆汁郁积性黄疸 停药后可恢复3 血栓性静脉炎静注时 红霉素乳酸盐 4 对肝药酶有抑制作用 六 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌等所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素 1944年从链霉菌中分离了第一个氨基糖苷抗生素 即链霉素 对革兰氏阳性菌 革兰阴性菌均有作用 主要对革兰氏阴性菌有强抗菌活性 口服难吸收 注射给药 体内不被代谢 大部分以原形从肾排泄 易产生抗药性 主要不良反应 肾毒性 耳毒性 引起不可逆耳聋 尤其对儿童毒性更大 神经肌肉阻断及过敏反应 过敏性休克 尤以链霉素易引起 发生率仅次于青霉素G 使用抗生素的错误认识 抗菌素越贵越好 不少人认为 抗菌素的价格越贵越好 越及时治病 要知道药不是普通商品 便宜没好货 的规律不适用于药品 只要使用得当 几分钱一片的药也能达到药到病除的疗效 随意滥用 最典型的例子就是许多人用抗菌素治疗感冒 虽然抗菌素能抗细菌和某些微生物 但不抗病毒 感冒大多是病毒感染 如果随便乱用抗菌素 只会增加其副作用 并使机体产生耐药性 无规律服药 一些人患病后 病情较重时能按时按量服药 一旦病情缓解 服药便随心所欲 抗菌素的药效有赖于其有效的血药浓度 如达不到有效的血药浓度 不但不能彻底杀灭细菌 反而会使细菌产生耐药性 多多益善 有人认为吃抗菌素越多越好 只要是抗菌素就能消炎 甚至把几种抗菌素一起服用 对于确属细菌感染的疾病 只能根据引起疾病的不同菌种选择相应的药物 一 概述解热镇痛药大多作用于外周神经 可使发热病人体温下降至正常 而不影响正常人的体温 按化学结构分为 水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类 该类药物的镇痛作用主要是对头痛 牙痛等效果好 对外伤性及内脏平滑肌疼痛无效 其中一些药还兼有抗炎作用 第三节解热镇痛类药物中间体 二 水杨酸衍生物 水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸铝 较强解热镇痛作用 临床用于治疗头痛 牙痛 神经痛等慢性钝痛及感冒发热等 消炎抗风湿作用比水杨酸钠强2 3倍 对风湿热及活动型风湿性关节炎等疗效肯定 是一首选药物 抗凝血作用 用于预防短暂脑缺血发作 心肌梗死 人工心脏瓣膜等手术后血栓的形成 复方阿斯匹林由阿斯匹林 非那西汀和咖啡因三种药物组成 因为这三种药的拉丁文字头分别为A P C 所以又叫APC 重要副反应是引起幽门痉挛及刺激胃粘膜的胃肠道反应 长期服用可致胃肠道出血 阿司匹林作用 三 苯胺类衍生物 苯胺类衍生物的毒副作用较大 应用不如水杨酸类药物广泛 目前临床广泛应用的主要有扑热息痛 其化学名称为对乙酰氨基酚 由于扑热息痛具有良好的解热镇痛作用 被许多复方制剂中列为主要成分 如白加黑 帕尔克 泰诺感冒片 克感敏 速效伤风胶囊 感冒灵 去痛片 散利痛 扑感宁 儿童退热片等 均含扑热息痛 解热镇痛作用较强抗风湿作用很弱 对中枢COX强于外周 对血小板和凝血无明显影响 药理作用和应用 不良反应 长期应用可起肝 肾毒性 用于感冒发烧 关节痛 头痛 神经痛和肌肉痛等 本品可用于对阿司匹林过敏 不耐受或不适于应用阿司匹林的病例 如水痘 血友病及其他出血性疾病患者 包括应用抗凝治疗的病例 以及消化性溃疡 胃炎等 儿童病毒感染时首选 不引起瑞夷综合征 瑞氏综合征是一种以急性脑病合并内脏脂肪变性为特点的综合征 四 砒唑酮类衍生物 砒唑酮类衍生物是含有二个相邻氮原子的五元杂环 有砒唑酮 5和砒唑酮二酮 3 5衍生物两类 砒唑酮 5砒唑酮二酮 3 5 这类药物具有明显的解热镇痛和一定的抗炎作用 一般用于高热和镇痛 由于该类药物过敏反应多 对造血系统毒性较大 因而限制了他们的临床应用 安替比林是研究奎宁类似物中发现 其毒性大 安乃近的水溶性较好 可制成注射液 毒性低 用于各种发热的解热 还可以治疗急性关节炎和风湿以及头痛等 保泰松羟基保泰松苯磺唑酮 保泰松 羟基保泰松解热镇痛作用较弱 抗风湿作用较强主要用于风湿性及类风湿性关节炎 急性痛风 保泰松 不良反应较多且严重 因血浆蛋白结合率高 与其它药物合用时应予注 吗啡 五 异喹啉生物碱衍生物 吗啡从鸦片中提炼出来已有180年的历史 是鸦片中的主要生物碱 1806年德国化学家F W A 泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来 他用得到的白色粉末在狗和自己的身上进行实验 结果狗吃下去后很快昏睡 用强刺激法也无法使其兴奋苏醒 他本人吞下这些粉末后也长睡不醒 据此 他用希腊神话中的睡眠之神Morphus的名字将这些物质命名为 吗啡 吗啡是一种异喹啉生物碱 分子式为C17H19NO3 熔点245 256 由于纯度关系 吗啡的颜色可呈白色 浅黄色或棕色 具有光泽 无嗅 味苦结晶粉末 遇光易变质 可溶于碱性水溶液中 微溶于乙醇 可与无机酸 如盐酸 硫酸 和有机酸 如酒石酸等 生成易溶于水的盐 吗啡盐的pH值为4 68 对人的致死量为0 2 0 3g 吗啡有强大的止痛作用 对各种疼痛都有镇痛效果 心血管药物主要作用于心脏或心血管系统 改进心脏的功能 调节血液的总输出量 或改变循环系统某个部分的血液分配 一 强心苷类强心苷是一类天然存在于植物或动物 蟾蜍毒 的药物 能选择性地作用于心脏 增强心肌收缩力 并对心肌自律性 传导性和不应期具有典型效应的药物 临床主要用于冶疗心功能不全 充血性心力衰竭 及某些心律不齐 是由苷元与含有几个分子的糖 如葡萄糖 鼠李糖 洋地黄毒糖 组成的化合物 其基本结构如下 第四节心血管类药物中间体 强心苷类心血管药物 用于治疗心动过速型的心律失常 1 普鲁卡因胺白色或类白色结晶粉末 易溶于水及乙醇 微溶于氯仿 具有抗心率失常活性 用于室上性和室性心率失常 二 苯系衍生物 本品的作用属于膜稳定剂类型 适用于各种心律失常 对急性心肌梗塞和室性心律失常效果较好 白色粉末 几乎无臭 无味 熔点为200一204 易溶于水或乙醇 几乎不溶于乙醚 2 美西津 三 有机硝酸酯 有机硝酸酯类药物是一类提供一氧化氮