头痛宁循证结果汇报.ppt

头痛宁胶囊治疗偏头痛随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心临床试验 目录 方案介绍 项目里程碑 项目完成情况 项目质量管理 方案介绍 试验目的 试验设计 样本大小 方法疗程 评价头痛宁胶囊治疗偏头痛的有效性和安全性 随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心临床试验 400例 试验组200例 对照组200例 试验组服用头痛宁胶囊对照组服用头痛宁胶囊模拟剂 导入期4周 疗程为4周 随访4周 头痛宁胶囊临床试验 项目里程碑 项目里程碑 项目里程碑 2014年1月14日获得中国人民解放军总医院临床试验批件 项目完成情况 第一例病例导入时间 2014年06月10日 入组时间 2014年07月07日 最后一例病例结束时间 2015年08月15日 整个试验时间跨度 404天 完成情况 首末例入组情况 项目完成情况 项目质量管理 1 数据录入项目采用Epi Data双份录入 共录入400本病例 在此过程中监查员多次质控 保证数据真实性 准确性以及可靠性 2 数据管理本项目数据管理由北京思瑞森国际医药科技有限公司进行 项目质量管理 3 监查力度 监查频率每月1 2次 每次7天左右a 首例入组b 入组30 c 入组70 d 入组100 e 出组100 PM重点把关区域经理跟进 4 脱落率控制 脱落率均控制在20 以内部分中心配备CRC跟踪受试者随访 项目质量管理 5 稽查力度 公司内部稽查 稽查部与医学部门经理负责对稽查人员进行的工作作i全程监管 对问题数据进行现场稽查 每家至少一次 申办方稽查 由监查员协助申办方对部分中心进行了现场稽查 研究目的及设计 以头痛宁胶囊模拟剂作为对照 评价头痛宁胶囊治疗偏头痛的有效性和安全性 研究采用多中心 随机 盲法 安慰剂平行对照 3月26日早上公布揭盲结果 A组为头痛宁组 B组为头痛宁胶囊模拟剂 13 各中心病例分布情况 14 15 各中心病例分布情况 16 各中心病例分布情况 17 总体病例情况 FAS集 A组200例 B组200例 PPS集 A组189例 B组189例 SS集 A组200例 B组200例 脱落剔除原因 失访 11例 剔除出PPS 违背入选排除标准 6例 其中超出年龄范围1例 发病年龄大于50岁 血小板低2例 剔除PPS 使用养血清脑活血止痛的禁忌用药 1例 剔除PPS 违背方试验方案 3例 剔除PPS 依从性差 1例74 7 剔除PPS 18 数据集情况 19 基线 人口学 20 基线 头痛发作情况 21 基线 头痛影响测定 6 HIT 6 量表 22 注 以上指标采用Wilcoxon秩和检验统计分析方法 头痛疗效评价指标 23 24 主要疗效指标 1 应答率 FAS 以随访时疼痛发作频率或疼痛发作天数较基线期减少 50 定义为应答 25 主要疗效指标 1 应答率 PPS 以随访时疼痛发作频率或疼痛发作天数较基线期减少 50 定义为应答 P 0 001 P 0 001 26 主要疗效指标 2 头痛每月发作次数 次 FAS 27 主要疗效指标 2 头痛每月发作次数 次 PPS 28 主要疗效指标 3 每月头痛日数 天 FAS 29 主要疗效指标 3 每月头痛日数 天 PPS 30 主要疗效指标 4 每月平均头痛持续时间 h FAS 31 主要疗效指标 4 每月平均头痛持续时间 h PPS 32 主要疗效指标 5 每月平均头痛程度效果 FAS 33 主要疗效指标 5 每月平均头痛程度效果 PPS 34 主要疗效指标 5 每月平均头痛程度效果 FAS 注 图标展示严重头痛程度患者占的比例 35 主要疗效指标 5 每月平均头痛程度效果 PPS 注 图标展示严重头痛程度患者占的比例 36 主要疗效指标 6 HIT 6量表评分 FAS 37 主要疗效指标 6 HIT 6量表评分 PPS 38 次要疗效指标 1 发作间隔时间 h FAS 39 次要疗效指标 1 发作间隔时间 小时 PPS 40 次要疗效指标 2 发作伴随症状评分 FAS 41 次要疗效指标 2 发作伴随症状评分 PPS 安全性 42 偏头痛与周围敏化 万琪南京医科大学第一附属医院 内容 偏头痛发作与转化 机制的重要性周围敏化是转化的关键因素周围敏化的本质目前治疗的缺憾与困惑 偏头痛的转归 年龄 y 1 y 3 y 5 y 初始发作女性 75 男性 25 1 3发作同前1 3频繁发作1 3慢性发作 2 3女性更年期改善或消失约1 2男性改善或消失 合并有 眩晕焦虑抑郁药物滥用缺血中风 老年性偏头痛 少年发作 周期性发作 头痛是进展性疾病 4 5 为慢性每日头痛其中75 的原因是由偏头痛转化而来30 50 的慢性每日头痛与药物滥用有关50 70 的病因不明 发作性偏头痛 慢性偏头痛 2800万 1000万 LoderE BiondiD Headache 2003 43 135 143 频繁发作偏头痛 偏头痛发作类型之间的关系 无偏头痛 慢性偏头痛 低频偏头痛 高频偏头痛 偏头痛的转化 无头痛 偶发性头痛 频发性头痛 慢性头痛 疼痛特点胀 跳痛胀 跳痛胀跳痛和其它类型的疼痛对生活与学习轻度影响中度影响严重影响发作特点 每月1次 每月2次 每月15天 3个月 3个月病理生理特点脑干起搏点脑干起搏点脑干起搏点周围敏化周围敏化周围敏化中枢敏化中枢敏化脑网络异常 无头痛 偶发性头痛 频发性头痛 慢性头痛 慢性每日性头痛 基础与临床的研究存在的问题 疼痛相关基因 国际上已有研究 炎症基因 情感基因 精神障碍相关基因 药物依赖基因 Na Ca2 ATPK IL 1 炎症小体 痛觉过敏 痛觉过敏疼痛超敏扩散性痛 痛觉过敏疼痛超敏扩散性痛抑郁焦虑 痛觉过敏疼痛超敏扩散性痛抑郁焦虑功能性痛 激活的基因 蛋白靶点 临床表现 2020 3 24 RaoufR QuickK WoodJN JClinInvest 2010 120 11 3745 3752 特点 伤害感受器激活自发痛 持续性诱发痛 痛觉过敏诱发部位 病变区域根据受损组织和自主神经参与 各种疼痛表现 胀痛与跳痛刺痛灼痛等 特点 动作电位异常发放自发痛 常无诱发痛 痛觉过敏痛觉超敏诱发技术 触摸诱发部位 受累神经疼痛表现 放电样痛 特点 突触功能异常 LTP形成 自发痛 常无诱发痛 痛觉过敏痛觉超敏诱发技术 触摸 受凉等诱发部位 受累神经为中心的附近感觉区域疼痛表现 阵发性麻木阵发性疼痛放电样疼痛 周围敏化的本质特点 初级伤害感觉神经元形态与功能都发生改变 主要表现在 感觉末梢上伤害感受器大量表达动作电位频率和传递更加异常突触前膜释放疼痛信号递质更多 组织损伤 释放化学因子 伤害感受器激活 敏化 形成疼痛信号 动作电位 三叉神经节细胞炎症小体形成 IL 1 IL 6 三叉神经节细胞合成大量CGRP 颈髓后角突触前膜处释放CGRP 传递疼痛信号 初级伤害感觉神经元周围敏化的示意图 Wanqietal BrainResearch 2014 目前治疗上的困惑 都是止痛药物 但并不能控制初级伤害感觉神经元的炎症反应 周围敏化 如果能够抑制炎症反应 或者抑制周围敏的发生 就一定能够更好地治疗各种类型的偏头痛 偏头痛发作治疗 偏头痛患者按照功能损伤的严重程度 时程 头痛程度分类1 轻度 复方 ASA 曲普坦类 辅助药物治疗2 中度 DHE 麦咖 曲普坦类 辅助药物治疗3 重度 吩噻嗪类如氯丙嗪 DHE 痛力消 硫酸镁 曲普坦类 辅助药物治疗4 持续状态 辅助治疗 DHE方案 氯丙嗪 丙戊酸钠和硫酸镁 吗啡 皮质激素与雌激素有关 进行相关处理符合预防治疗吗 预防治疗 NSAIDs的治疗与预防作用 曲普坦类药物的治疗和预防作用 频发性头痛的药物预防治疗 偏头痛 氟桂利嗪 心得安 妥泰 或丙戊酸钠 阿米替林 度洛西汀 万拉法辛治疗的时间 3 6个月治疗目标 频发次数减少50 以上 止痛药物恢复敏感 重视其它诊断与治疗技术的应用 新的诊断技术疾病的生物标志物 基因 蛋白 代谢 电信号 神经影像 新的治疗技术局部封闭 神经末梢 神经阻滞 神经干 神经调制 神经核团 行为与生物电 脑组织 基因调控 分子 头痛宁药物作用 具有急性止痛的作用 万琪 中国疼痛医学杂