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DAA时代的优选治疗方案 丙型肝炎 HCV 丙肝病毒的结构和基因组 蔡晧东 直接抗病毒时代的丙型肝炎 第1版 北京 中国医药科技出版社 2016 5 6页 球形 单股正链RNA病毒 直径约为60nm 今天 人们认识到丙肝病毒是一个庞大的家族 依据病毒基因的 长相 和 家谱 丙型肝炎病毒分成6个基因型 用数字1 6表示 每个基因型又用英文字母进一步细分为不同的亚型如1 1 2 2 3 3 型等 1型丙型肝炎病毒是全球流行最广泛的基因型 约占46 2 我国最主要的是1b型 4 5型丙型肝炎病毒在我国尚未发现6型丙型肝炎病毒在我国主要分布在广州与昆明 丙型肝炎 HCV 疾病进展的自然史 蔡晧东 2016 直接抗病毒时代的丙型肝炎 北京 中国医药科技出版社P42 丙肝病毒感染的肝脏 15 45 的患者自发康复 55 85 的患者发展成慢性丙型肝炎 15 30 的患者发展成肝硬化 每年2 4 的患者发展成肝细胞癌 每年2 4 的患者发展成肝衰竭 需要进行肝移植 10 30年 6个月 肝损伤和修复中常伴随肝纤维化 2015 2016年各大丙肝指南的一致目标 清除HCV 获得SVR 实现治愈 1 EASL JHepatol 2016Jul 63 1 199 236 2 AASLD IDSAHCVGuidancePanel Hepatology 2016Sep 62 3 932 54 3 中国丙型肝炎防治指南 2015年更新版 4 APASL HepatolInt PublishonlineApril2016 2016EASL丙肝指南1的治疗目标 治愈HCV感染 预防肝硬化 肝硬化失代偿 HCC 重症肝外表现和死亡 A1 2016AASLD丙肝指南2的治疗目标 获得停药后12周或之后更长时间内的SVR以及HCVRNA始终不可检测 SVR是HCV感染病毒学治愈的标志 2015中国丙型肝炎防治指南3的治疗目标 清除HCV 获得治愈 清除或减轻HCV相关肝损害 阻止进展为肝硬化 失代偿期肝硬化 肝衰竭或肝癌 改善患者的长期生存率 提高患者的生活质量 2016APASL丙肝指南4的治疗目标 HCV清除 取得SVR 获得治愈 预防肝脏相关并发症 包括HCC NorahA Terrault JournalofHepatology2016vol 65jS120 S129 获得SVR的潜在获益 家庭 社会 总体 经济 直接和间接 降低全因死亡率 获得SVR的潜在获益 及早治疗获得SVR 减少肝脏并发症 KamaeI etal APASL2014 Abstract239 2 Kim etal KASL2015 AbstractPE 108 1000名70岁以上日本患者在寿命模拟中的预期结局1 1000名韩国患者 较年轻人群 中的预期结局2 基于Markov寿命模型进行分析 与延迟治疗相关的预测事件1 2 立即 中国HCV治疗的紧迫性 立即治疗还是延迟治疗 2017APASLAbstractPP1808 ESLD 终末期肝病QALYs 总质量调整生命年 针对中国GT1b型HCV患者 采用成本效益模型 MONARCH模型 估计即刻开始DAA治疗 第0年 或延迟治疗 第1 3年 的终生结局 各大指南一致建议所有HCV患者均需治疗 1 AASLDandIDSA RecommendationsforTestingManagingandTreatingHepatitisC 2016 2 EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC 2016 3 OmataMetal HepatolInt2016 10 702 26 4 CSH GuidelineforPreventionandTreatmentofHepatitisC 2015 20161 建议所有慢性HCV感染患者接受治疗 必须考虑让所有 患者接受治疗 所有 患者都应考虑治疗 应考虑让所有无禁忌症的HCV阳性患者都立刻接受治疗 20162 20163 20154 丙型肝炎 HCV 治疗方案的研究进展 1992年 1998年 1 干扰素正式获批丙肝从此有药可医1 利巴韦林的使用提高了丙肝治疗的疗效1 聚乙二醇干扰素获批 进一步提高了丙肝治疗疗效1 2001年 3 DAA药物获批丙肝治疗进入直接抗病毒药物时代2 2011年 4 2 HoofnagleJH AstepforwardintherapyforhepatitisC NEJM 2009 360 18 1899 魏来 丙型肝炎抗病毒治疗的历史和发展 临床内科杂志 2013 30 11 727 729 以丙肝为例 方案对比 PR方案 Pegylatedinterferon 聚乙二醇干扰素 Ribavirin 利巴韦林 DAAs方案 Direct actingAntiviralAgents 直接抗病毒药 传统治疗方案与最新DAA药物治疗方案的对比 WHO Guidelinesforthescreening careandtreatmentofpersonswithchronichepatitisCinfection April2016 中华医学会肝病学分会 丙型肝炎防治指南 2015年版 中国肝脏病杂志 2015 3 19 35 丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征 WeiL LokA Gastroenterology 2014 246 1145 1150 丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征 WeiL LokA Gastroenterology 2014 246 1145 1150 HCV病毒生命周期和直接作用抗病毒药物 DAAs 的靶点 AdaptedfromMannsMP etal NatRevDrugDiscov 2007 6 991 1000 NS5B核苷类抑制剂 具有泛基因型 抗病毒活性强 高耐药屏障 DDI少的特点 Schinazietal LiverInternational Volume34 IssueSupplements1 pages69 78 February2014 NS5B核苷类抑制剂 索磷布韦 的作用机制 RNA链终止 3 5 5 模板链 引物链 KirbyB etal AASLD2013 Washington DC 1106 中国3期临床 研究设计 Wei APASL2017 OP242 在中国26家机构进行的多中心 开放性试验患者根据HCV基因型和是否适合使用IFN接受治疗方案入选标准宽泛 在年龄 BMI等方面无限制 禁止的联合用药最少 SOF PEG RBV GT1 n 98 GT6 n 32TN 适合IFN 和TE SOF RBV GT1 n 65 GT6 n 4TN 不适合IFN 和TE IFN不耐受 SOF RBV SVR12 SVR12 SVR12 GT2 n 64TN和TE GT3 n 126TN和TE SOF RBV SVR12 WeiL et APASL2017OP 242 SVR12 GT1 GT6 GT2 GT3 5964 120126 44 9298 3132 6265 92 95 100 94 97 95 误差线代表的是95 置信区间 中国3期临床结果 索华迪 RBV对基因1 2 3 6型均有高治愈率 SOF400mg d RBV1000 1200mg d Lai APASL 2015 Poster 1975 在香港进行的随机 开放标签的3期临床研究 纳入HCV基因1型或6型感染的初治患者 研究采用SOF RBV方案治疗的疗效和安全性 HCV基因1型或6型感染的初治患者目标纳入最高20 的代偿性肝硬化患者根据HCV基因型 亚型以及是否存在肝硬化分层后 进行治疗方案的随机分组主要终点 SVR12 在香港进行的临床研究SOF RBV治疗HCV基因1型或6型感染患者 在香港进行的临床研究SOF RBV治疗HCV基因1型或6型感染患者 Lai APASL 2015 Poster 1975 根据基因型和是否存在肝硬化分组的SVR12 GT1 GT6 1relapse 7 7 7 7 5 6 6 6 6 6 5 6 1 1 1 1 0 0 N A 是否有肝硬化 3 3 4 4 4 4 3 3 3 3 3 3 1 1 1 1 0 0 N A 是否有肝硬化 Patients Patients 采用SOF RBV方案治疗香港HCVGT1 6感染患者 可实现高SVR 日本 韩国和台湾2项3期临床研究的汇总分析SOF RBV12周方案治疗HCV基因2型感染患者 Omata APASL2016 O 010 SOF RBV 周0 周12 周36 周24 初治 n 238 SOF RBV SVR24 经治 n 131 SVR12 日本 韩国和台湾2项3期临床研究的汇总分析SOF RBV12周方案治疗HCV基因2型感染患者 误差线代表95 置信区间 CIs Omata APASL2016 O 010 无论既往治疗史如何 SVR12率均较高根据肝硬化状态或年龄进行亚组分析 疗效未见有临床意义的差异实现SVR12后 无患者复发 巴基斯坦真实世界研究SOF RBV PegIFN治疗HCV基因3型感染患者 Yousaf APASL2017 OP009 1375例HCV基因3感染的非肝硬化患者 选择接受SOF PegIFN RBV12周或SOF RBV24周方案进行治疗 安全性 最常见的AEs是头痛 贫血 乏力 含IFN组中发生率更高 巴基斯坦真实世界研究中 采用SOF RBV PegIFN方案治疗HCV基因3型感染的非肝硬化患者显示出高SVR12 总体男性女性年龄小于40年龄大于40TNTE 丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征 WeiL LokA Gastroenterology 2014 246 1145 1150 WeiL et APASL2017OP 242 一名61岁女性在第74天在脑出血后死亡 研究者认为与研究药物无关 中国3期临床研究 安全性及耐受性良好 丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征 WeiL LokA Gastroenterology 2014 246 1145 1150 GT1b NS5A抑制剂耐药相关变异 RASs 的流行率 WeiLetal APASL2017 LB009 Prevalence 以SOF为基础的方案在治疗过程中罕见产生S282T耐药相关变异 Gane Eetal AASLD2015Oral219 124例不能进行深度测序 其中77例进行了群体测序 没有检测到S282T 很少检测到治疗中发生的S282T变异 丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征 WeiL LokA Gastroenterology 2014 246 1145 1150 NS5B核苷类抑制剂 索磷布韦 的特点 KirbyB etal AASLD2013 Washington DC 1106 HCV特异性尿嘧啶核苷酸NS5B聚合酶抑制剂 链终止剂 对HCV基因型1 6型具有强效抗病毒活性高耐药屏障III期临床研究中中未见突变S282T每天一次 口服 400mg片剂临床药理学特性良好食物对其无影响经肾脏清除非肝脏CYP450代谢发生药物相互作用的可能性较小 Sofosbuvir prodrug GS 461203 uridine TP PSI 7410 uridine DP GS 331007 uridine GS 606965 uridine MP GS 566500 M1metabolite GS 566500 M1metabolite GS 606965 uridine MP Plasma Hepatocyte Sofosbuvir prodrug GS 331007 uridine TP urinaryexcretion 80 临床常用药物与DAA的相互作用 EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC2016 JournalofHepatology2016http dx doi org 10 1016 j jhep 2016 09 001 AccessedSeptember2016 日本HCV患者的合并症 联合用药和潜在DDI Tsutsumiet al APASLAnnualMeeting 2017 OP246 使用 医疗数据视觉 MedicalDataVision 进行回顾性观察性队列研究 173 767例 平均年龄67 36岁 其中63 8 为65岁以上的患者大多数日本HCV患者医疗记录显示具有合并症和服用多种药物 73 至少1种以上处方 随着年龄增长 更多患者出现至少1例合并症 18 34岁年龄组为46 7 75岁以上组为86 9 DCV ASV 达卡他韦 阿那匹韦 SOF RBV 索磷布韦 利巴韦林 LDV SOF雷迪帕韦 索磷布韦 OBV PTV r 翁比他韦 帕利瑞韦 利托那韦 GRZ EBR 格佐普韦 艾尔巴韦 红色DDI 禁忌 琥珀色DDI 需要监测 注意 此幻灯目的是介绍DDI研究 LDV SOF及GZR EBR尚未在中国得到审批 丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征 WeiL LokA Gastroenterology 2014 246 1145 1150 适用人群广泛 难治人群特殊人群 Roche PEGASYS peginterferonalfa 2a SmPC November2016 RidruejoE etal FutureVirology2012 7 1089 1101 ZhuY ChenS WorldJGastroenterol2013 19 8963 83 长效干扰素 利巴韦林时代 干扰素适用 干扰素耐受利巴韦林耐受无自免肝无严重肝损或失代偿肝硬化无严重心脏疾患无妊娠无精神类疾患 DAA时代可治疗更广泛人群 HCV HIV共感染 青少年儿童 器官移植 肝肾功能严重受损 基因3型 尽管DAA拓展了治疗人群 但并不每一位患者都适用于DAA组合基于患者的个人情况 应由专业医师给于适当的建议 DAA的问世拓展了慢丙肝治疗的人群局限性 开放标签的SOF RBV在初治和经治 有无肝硬化的青少年人群 12 17岁 中的疗效与安全性 Wirth APASL2017 PP1755 人口基线数据 SOF为基础的DAA在青少年中的研究 试验设计 Wirth APASL2017 PP1755 13 13 38 39 98 100 疗效SVR12 安全性 3级不良事件 右肩外伤 SVR12 SOF RBV GT 2 3 在青少年慢丙肝患者中 显示了较好的疗效与安全性 耐受性 SOF为基础的DAA在青少年中的研究 疗效与安全性 SOF PEG RBV12周 SOF RBV24周 SOF RBV12周 GT1 GT6 GT2 GT3 5964 120126 44 9298 3132 SVR12 6265 误差线代表的是95 置信区间 Wei APASL2017 OP242 SOF中国3期临床试验 Wei APASL2017 OP242 SOF RBV24周 GT3 5964 120126 44 9298 3132 SVR12 6265 误差线代表的是95 置信区间 SOF中国3期临床试验 SOF RBV在GT 3的疗效 CTP Child Turcotte Pugh DAA direct actingantiviralagent HCC hepatocellularcarcinoma 2017EASLPoster Fri 250ASVPIChina2017AdaptedfromAsselahT etal JHepatol2014 61 193 5ViekiraPakPIUSA2016 含蛋白酶抑制剂 PI 的药物 目前在肝硬化失代偿患者中禁忌使用 含蛋白酶抑制剂 PI 的药物 需密切监测ALT 总胆红素水平 注意药物引起肝硬化失代偿风险 索华迪 不含NS3 4A蛋白酶抑制剂可用于肝功能失代偿患者 0 24 36 研究周数 初治和经治HCV复发患者 N 40 以低剂量RBV400mg d起始之后逐渐加量 根据CrCl和血红蛋白水平调整剂量 CharltonM etal Gastroenterology2015 148 108 17 主要终点 肝移植后HCV复发患者的SVR12研究纳入标准 肝移植 6个月 150个月CTP 7 MELD 17排除标准 泼尼松 5mg d关键基线特征 55 GT1a 28 GT1b 15 GT3 3 GT488 经治患者 26 PI PEG IFN RBV失败 40 肝硬化F4级 SOF RBV对肝移植后HCV复发患者的疗效研究 40 40 38 38 29 40 28 40 28 40 两名患者由于不良事件 肝细胞癌和肺炎 而停止治疗 在第24周时没有收集HCVRNA血浆浓度 他们分别在治疗的第16周和第2周的随访中停止治疗 停药时HCVRNA 25IU mL CsA 环孢素 LLOQ 定量下限 25IU mL SOF RBV24周在肝移植后难治人群 包括肝硬化患者和经治患者 中达成了高SVR率复发不受RBV剂量或暴露的影响肝移植后HCV复发患者对SOF RBV耐受性良好 CharltonM etal Gastroenterology2015 148 108 17 SOF RBV对肝移植后复发的患者有很好的SVR12 经评估与与SOF无关的SAE 腹水 发热 2例 黄疸 肺炎 尿路感染 关节积血 骨质疏松性骨折 错乱 幻觉 肝细胞癌和肺炎复发 AST 天冬氨酸转氨酶 SAE 严重不良事件 CharltonM etal Gastroenterology2015 148 108 17 SOF RBV对肝移植后复发的患者安全性良好 100 28 42 SOF RBV对HCV HIV共感染患者具有高治愈率 1 LawitzE etal APASL2013 Singapore Oral LB 02 2 Rodriguez TorresM etal JAIDS2015 ePubAheadofPrint 3 OsinusiA etal JAMA 2013 310 8 804 811 4 SulkowskiM etal JAMA2014 314 4 353 361 5 ZeuzemS etal NEnglJMed2014 370 1993 2001 6 OrkinC etal APASL2015 Istanbul Turkey Oral 1563 总结 Author sLastName ConferenceName Year Presentation 高效 安全索华迪 具有泛基因型 高治愈率 耐受性和安全性良好的特点索华迪 RBV治疗GT2型12周 治疗GT1 3 6型24周 SVR12达92 100 方便索华迪 基线耐药及治疗过程中产生的耐药均罕见 无需进行NS5B基线耐药检测索华迪 独特的水解代谢机制使其药物相互作用很少广泛的适用人群索华迪 对青少年 基因3型 肝肾功能受损 肝移植及HCV HIV共感染者均有很好的治愈率 丙型肝炎DAA药物 找黄牛买 托人代购 出国就医 丙肝 12周可治愈的新药 吉二代 索非布韦 雷迪帕韦 吉三代 索非布韦 维