GIOP机制再探讨.ppt

糖皮质激素性骨质疏松 骨质疏松症 osteoporosis OP 是一种以骨量低下 骨微结构破坏 导致骨强度降低 骨脆性增加 易发生骨折的代谢性骨病 概念 骨质疏松症分类和分型 原发性骨质疏松症随年龄的增长而发生的一种退行性病变I型绝经后 II型老年性骨质疏松症 继发性骨质疏松症由其他疾病或药物等因素所诱发的骨质疏松症 糖皮质激素性骨质疏松症 glucocorticoidinducedosteoporosis GIOP 是一种因为内源或外源糖皮质激素所致的 以骨强度下降 骨折风险性增加为特征的代谢性骨病 概念 医源性 长期应用糖皮质激素类药物 最常见的继发性骨质疏松症 骨质疏松症 构成骨的物质减少骨量低下骨组织微结构破坏骨强度下降骨脆性增加易致骨折 骨质疏松 严重骨质疏松 骨质疏松常见骨折 美国一项社区调查显示 总人口的0 2 0 5 使用GCs超过50 的GCs使用者出现骨量丢失并导致骨折 英国一项大型回顾性研究显示约0 9 的成人 计409000 曾使用GCs 调查表明长期接受超生理剂量的糖皮质激素 强的松 7 5mg d易发生骨质疏松 且与糖皮质激素的初始量及用药时间呈正比椎体 髋部骨折危险性与强的松剂量呈显著相关 流行病学 快速的骨丢失发生在GC开始治疗的最初3 6月 6 12月达高峰随后是较缓慢的下降 骨折危险性增加 这种危险性不依赖于原有的基础病变 年龄 性别而独立存在的 FujitaT SatomuraA CalcifTissueInt 2000 66 195一199 McKenzieR ReynoldsJCJRheumatol 2000 27 2222 2225 流行病学 强的松应用时间反映强的松应用的总剂量长期使用生理剂量的糖皮质激素也可引起骨丢失既使更小剂量如每日2 5mg也难以阻止骨质疏松的发生绝经后妇女及50岁以上的男性为高危人群 流行病学 国外的调查显示在长期接受激素治疗的患者中不足15 的患者同时接受了OP的预防治疗 流行病学 骨吸收与骨形成 骨形成由成骨细胞介导 在成骨过程中 分泌胶原蛋白和其他基质物质 为矿物质的沉积提供纤维网架 类骨质被矿化为正常骨组织骨吸收由破骨细胞介导 破骨细胞在接触骨基质时被激活 分泌某些化学物质 酶 细胞因子溶解骨基质 矿物质被游离 溶骨作用 发病机制 破骨细胞与成骨细胞 骨骼不断进行自我更新成骨细胞 制造 新 骨破骨细胞 分解 旧 骨当破骨细胞活性 成骨细胞活性 骨的溶解 骨的形成 造成骨质流失 出现骨质疏松 发病机制 成骨细胞产生多种细胞因子调控和终止破骨细胞活动 在完成局部溶骨后 破骨细胞分泌一些细胞因子 启动成骨细胞的成骨作用 骨吸收 骨形成 发病机制 人体三种钙调节激素 减少破骨 促进成骨 使骨组织释放的钙盐减少 沉积的钙盐增加 因而明显降低血钙 甲状旁腺激素 PTH 作用于骨骼 肾和肠 促进骨吸收 动员骨钙入血 使血钙升高 以此维持神经肌肉的兴奋性 凝血和体内酶的正常功能 降钙素 CT 抑制骨吸收 促进骨形成 1 25 OH 2D31 25 OH 2D3促进钙的吸收利用 糖皮质激素性骨质疏松的发病机制 GC对骨组织的直接作用 抑制骨形成降低成骨细胞数量和活性来降低骨形成体内实验证实糖皮质激素通过降低骨钙素 I型胶原的基因表达抑制成骨细胞产生 促进成骨细胞和骨细胞凋亡 使骨细胞的数量减少 增加骨吸收GC可刺激破骨细胞合成增加GC使得破骨细胞生成增多并降低体内护骨素基因osteoprotegerin 骨形成一个标志 血清骨钙素水平和成骨细胞合成的抗再吸收细胞因子 的表达 GC对骨组织的间接作用糖皮质激素通过影响成骨细胞对甲状旁腺激素 前列腺激素 细胞因子 生长因子和1 25 0H 2D3 的反应影响成骨细胞的功能 对钙离子代谢的影响降低胃肠道钙离子吸收 抑制肾钙离子的重吸收持续过量的治疗导致显著的高钙尿症 甲状旁腺素 性激素 生长激素等都参与了骨的代谢诱导破骨细胞分化增殖PTH增强骨吸收 增加骨钙的释放 GC通过对甲状旁腺的直接作用降低胃肠道钙吸收和增加尿钙泄通过影响下丘脑 垂体 肾上腺轴上的不同位点来影响性激素的分泌 GC对内分泌系统的影响 GCs通过促进破骨细胞介导的骨吸收及抑制成骨细胞介导的骨形成引起骨质疏松 糖皮质激素性骨质疏松症发病机制 影响钙稳态 GCs抑制小肠对钙 磷的吸收 增加尿钙排泄 引起继发性甲状旁腺功能亢进症 对性激素的作用 GCs可降低内源性垂体促性腺激素水平并抑制肾上腺雄激素合成 雌激素及辜酮合成减少 GCs对骨密度的影响 骨量丢失在用药后6 12个月最为明显 以代谢活跃的小梁骨为著GCs使用者的骨密度 BMD 在治疗的第一年可降低20 以后每年约降低3 随着GCs治疗时间的延长 骨量丢失的速度是绝经后人群骨量丢失速度的2 3倍 对骨折危险性的影响 当强的松剂量 5mg d时椎体和髋部骨折危险性约为20 强的松剂量 20mg d时 椎体和髋部骨折危险性升至60 随着GCs剂量的增加其他部位骨折发生率亦显著增加 狼疮性肾炎泼尼松治疗后骨密度及骨代谢指标的变化卢文郝丽章秋等 摘要 目的观察狼疮性肾炎长期泼尼松治疗后骨矿含量及骨代谢生化指标的变化 方法研究对象为女性 健康对照A组20例 患者组25例 肾功能正常 于泼尼松治疗前 治疗后2个月 4个月分别用双能X线骨密度仪测定相关部位骨密度 同时测定空腹血钙 磷 碱性磷酸酶 甲状旁腺激素 PTH M 骨钙素 BGP 及其它生化指标 结果 LN治疗前组除腰L2外各部分骨密度与对照组无显著性差异 p 0 05 泼尼松治疗后2个月骨密度无明显变化 治疗4个月时桡骨骨密度较治疗前下降 p 0 01 患者治疗后2个月 4个月血PTH均较治疗前上升 p 0 01 血BGP均较治疗前下降 p 0 01 结论 狼疮性肾炎长期泼尼松治疗后各部位骨密度逐渐下降 桡骨骨密度较早发生改变 强的松治疗后血BGP下降 PTH上升 血BGP和PTH是反映继发性骨量减少的敏感性生化指标较骨形态学改变早 中华风湿病学杂志 2002 6 6 420 423 糖皮质激素对狼疮性肾炎患者骨代谢影响的相关性研究卢文 郝丽 邵宜波 黄家麟 杨明功 摘要 目的观察狼疮性肾炎患者长期强的松治疗后骨矿含量及骨代谢生化指标的变化 方法研究对象包括对照组 A组 20例 强的松治疗前组 B组 25例 强的松治疗后组 C组 31例 用双能X线骨密度仪测定相关部位的骨密度 同时测定血钙 磷 碱性磷酸酶 甲状旁腺激素 PTH M 骨钙素 BGP 24小时尿钙及尿肌酐 结果 1 C组病人各部位骨密度较A组和B组明显下降 P 0 01 P 0 05 2 C组病人血PTH 尿钙 肌肝 Ca Cr 分别高于A组和B组 P 0 01 血BGP分别低于A组和B组 P 0 01 3 C组病人中骨量减少发生率随强的松应用时间的延长而增加 多元逐步法回归分析结果显示 腰L2 L4 大转子 ward s三角区的骨密度仅与强的松应用时间相关 与病情活动 CTX冲击 血总蛋白 尿Ca Gr无关 结论狼疮性肾炎患者长期强的松治疗后可引起骨量减少或骨质疏松 随时间的延长发生率渐增 血BGP和PTH是反映继发性骨量减少的敏感性生化指标 较骨形态学改变早 临床内科杂志 2003 20 1 26 28 骨痛身材缩短骨折 临床表现 肌无力 腰背酸痛 全身骨痛 弥漫性 无固定部位 劳累活动后加重 椎体压缩性骨折 驼背 胸廓畸形甚至内脏功能障碍 胸闷 气短 呼吸困等 常因轻微活动或创伤诱发 多发部位为脊柱 髋部 前臂 值得注意的是 许多骨质疏松症患者早期无明显自觉症状 往往在骨折发生后经X线或骨密度检查时才发现已有骨质疏松改变 诊断骨质疏松症 长期接受糖皮质激素治疗的病史临床体征骨密度测定X线检查实验室检查 诊断骨质疏松症的 国内标准差法 峰值骨量正常下降 1个标准差骨量减少下降 1 2个标准差骨质疏松下降 2个标准差严重骨质疏松下降 2个标准差有一处或多处骨折或 3个标准差但没有发生骨折 诊断骨质疏松症的 国内百分率诊断法 峰值骨量丢失正常12 以内骨量减少13 24 骨质疏松25 以上严重骨质疏松25 以上一处或多处骨折37 以上且但没有骨折 诊断骨质疏松症的标准 WHO诊断标准 骨密度知识点补充 骨密度测定方法 双能X线吸收法是目前国际学术界公认的骨密度检查方法 其测定值作为骨质疏松的诊断金标准 普通X线检查 主要表现为骨密度减低 骨皮质变薄 骨内膜骨质吸收 骨小梁数目减少 变细 骨小梁间隔增宽 甚则椎体变形 常常表现为鱼口状或凹状 骨盆正位像显示双侧股骨头坏死 右股骨骨折 双侧胫腓骨像显示左胫骨骨折 实验室检查 骨形成的指标 如血清碱性磷酸酶 骨钙素 I型前胶原羧基末端肽 氨基末端肤等骨吸收的指标 如尿钙和肌酐比值 血抗酒石酸酸性磷酸酶 尿吡啶啉和脱氧吡啶啉等 美国风湿病学会GIOP委员会建议长期 即大于3个月 接受GCs治疗之初即应测量腰椎和 或 髋部BMD在治疗期间应每6个月 1年重复测量BMD以检测有无骨量丢失 骨质疏松症的治疗 骨质疏松的治疗原则是 缓解疼痛延缓骨量丢失预防骨折预防举措 营养 运动 光照骨质疏松的三大疗法 运动疗法 食物疗法 药物疗法 治疗原则及方案 一般措施 基础药物治疗 抗骨质疏松药物治疗 尽量减少糖皮质激素用量 更换剂型或给药途径 加用其他免疫抑制剂保证营养和足够的饮食钙摄人适当的负重体育活动 戒烟 避免酗酒 一般措施 治疗 基础药物治疗 钙剂 维生素D制剂 研究证实钙剂加维生素D制剂对于长期应用强的松15mg d以下剂量的患者可以保持骨量必须定期检查血钙 必要时检查尿钙 尿钙 300mg 24h 治疗 GCs补充钙剂补充维生素D制剂 3月元素钙1500mg d左右400 500IU d 65岁 含饮食中的钙量 800 1000IU d 65岁 或1 25 OH 2VitD30 25 0 5ug d 3月除以上治疗外 酌情加用抗骨质疏松药物 治疗 抗骨质疏松治疗措施 双膦酸盐 性激素替代治疗 HRT 降钙素类 甲状旁腺素氨基端片段 PTH1 34 骨吸收抑制剂 骨形成促进剂 氟制剂 小规模临床试验证实可增加脊柱BMD 尚须进一步验证 治疗 双膦酸盐 较大规模的临床试验表明可增加股骨近端和脊柱BMD 能降低椎体骨折危险性 对保持骨量最有效 联合应用维生素D制剂可增强双膦酸盐的效果 目前日本 美国及英国及国内均推荐将双膦酸盐用于糖皮质激素性骨质疏松预防及治疗的一线用药 治疗 依替磷酸钠 etidronate 会引起骨矿化障碍 需周期性间歇治疗 双磷酸盐 第 代 第二代 氯甲双磷酸二钠 骨磷 帕米磷酸二钠 博宁 等 第三代 阿仑磷酸钠抑制骨吸收能力增强 较依替磷酸钠增强1000倍 治疗剂量不会引起骨矿化障碍 预防 每天5mg 和治疗 每天10mg或每周一次70mg 治疗 阿仑磷酸钠应用注意点 必须空腹一大杯水送服药物 保持至少30分钟非卧位和不进食对食管炎 食管溃疡 糜烂 吞咽困难患者禁用开始使用本品治疗前必须纠正低钙血症和维生素D缺乏肾功能异常患者慎用 恶心 呕吐 腹泻等 不良反应 治疗 性激素替代治疗 HRT 限于围绝经期妇女雌激素缺乏症状明显者绝经后妇女不适合应用双膦酸盐者男性性激素水平减低的男性患者 尚有争议 可阻止骨丢失 增加脊柱和髋部的BMD 小规模的临床试验证实对男性病人补充睾酮可显著增加脊柱BMD 但需要充分评价前列腺癌的危险性 治疗 抑制骨吸收明显减轻急性骨折患者的骨痛 降钙素类 美国及我国风湿病学会建议将将其作为GIOP治疗的二线药物 用于长期GCs治疗BMD已降低 但不能应用双膦酸盐者椎体骨折后有严重骨痛的患者 治疗 目前临床应用的降钙素多为人工合成的鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素衍生物 剂型有注射剂和鼻喷剂 降钙素是多肽制剂 使用前需做过敏试验 注意 治疗 不良反应 恶心 呕吐 面部潮红 手部麻刺感 随用药时间延长而减轻其他少有皮疹 口中异味 腹痛可引起过敏反应治疗过程中如出现耳鸣 眩晕 哮喘和便意等应停用 大多数病人用小剂量的降钙素是有效的 且较安全 治疗 继发性骨质疏松的药物治疗