LTRA在哮喘治疗中的重要性解读.ppt

LTRA在哮喘治疗中的重要性 仅供医学药学专业人士阅读 Slide1 LTRA在哮喘治疗中的重要性 白三烯在哮喘发病过程中的重要性炎症在哮喘中的重要性白三烯 早期哮喘和贯穿疾病始终的重要介质哮喘 异质性性疾病治疗中的挑战 哮喘异质性的概述与哮喘异质性相关的因素对药物治疗反应的变异情况 对哮喘异质性的临床处理 仅供医学药学专业人士阅读 Slide2 Slide3 哮喘 临床概述 哮喘的主要特点1 气道炎症 气道高反应性 气流阻塞异质性疾病 不同的临床表型1表型变异是指以下方面存在差异2 自然病史和症状严重程度不良预后风险症状控制和对治疗的反应 1 BusseWW LemanskeRFJr NEnglJMed 2001 344 350 362 2 LuskinAT JAllergyClinImmunol 2005 115 S539 S545 仅供医学药学专业人士阅读 AdaptedfromNationalInstitutesofHealthGlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention APocketGuideforPhysiciansandNurses PublicationNo 95 3659B Bethesda MD NationalInstitutesofHealth 1998 BjermerLRespirMed2001 95 703 719 炎症在哮喘中的重要性 哮喘是一种炎症疾病哮喘诱发支气管阻塞和气道高反应性 从而产生症状因此 对轻至中度持续性哮喘患者首先治疗炎症是一种合理的治疗方案 仅供医学药学专业人士阅读 Slide4 半胱氨酰白三烯是哮喘的关键介质之一 是强效的致支气管收缩和促炎因子 主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生 是唯一一类被抑制后肺功能和哮喘症状改善的炎症介质 白三烯是气道炎症的重要介质 根据最新的哮喘治疗指南 GINA2011 仅供医学药学专业人士阅读 Slide5 白三烯 其他炎症介质 本页幻灯是一种艺术再现 引自 HolgateST Peters GoldenMJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S1 S4 HolgateSTetalJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S18 S36 HendersonWRJretalAmJRespirCritCareMed2002 165 108 116 Peters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S37 S42 VarnerAE LemanskeRFJr InAsthmaandRhinitis Oxford UK BlackwellScience 2000 1172 1185 没有炎症 炎症 哮喘 白三烯 早期哮喘和贯穿疾病始终的重要介质 仅供医学药学专业人士阅读 Slide6 半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用 CysLT 半胱氨酰白三烯AdaptedfromHayDWPetalTrendsPharmacolSci1995 16 304 309 炎症细胞 肥大细胞 嗜酸性粒细胞 感觉神经 C 纤维 CysLTs 水肿 血管 黏液运输降低 嗜酸性粒细胞涌入 阳离子蛋白释放 上皮细胞受损 收缩和增殖 黏液分泌增加 气道上皮细胞 仅供医学药学专业人士阅读 Slide7 半胱氨酰白三烯1受体对炎症细胞的作用 嗜酸性粒细胞 肺巨噬细胞 平滑肌细胞 PBMC CysLT1 半胱氨酰白三烯1 PBMC 外周血单核细胞引自 FigueroaDJetalAmJRespirCritCareMed2001 163 226 233 单核细胞 仅供医学药学专业人士阅读 Slide8 白三烯的生物学特性 强烈的气道平滑肌收缩效应是半胱氨酰白三烯的主要活性作用 其强度是组胺的100 1000倍 10 BisgaardH Allergy 2001 56 Suppl66 7 11 仅供医学药学专业人士阅读 Slide9 哮喘 异质性疾病治疗中的挑战 仅供医学药学专业人士阅读 Slide10 Slide11 哮喘 临床概述 哮喘的主要特点1 气道炎症 气道高反应性 气流阻塞异质性疾病 不同的临床表型1表型变异是指以下方面存在差异2 自然病史和症状严重程度不良预后风险症状控制和对治疗的反应 1 BusseWW LemanskeRFJr NEnglJMed 2001 344 350 362 2 LuskinAT JAllergyClinImmunol 2005 115 S539 S545 仅供医学药学专业人士阅读 哮喘和过敏的人种差异以及相关表型 FEV1 IgE IgE 免疫球蛋白EaP 0 0001 bP 0 0005转载自LesterLAetal JAllergyClinImmunol 2001 108 357 362 承蒙AmericanAcademyofAllergy Asthma andImmunology惠允 非裔美国人 n 256 白种人 n 292 拉丁裔人 n 80 平均FEV1 84 9a 88 7 95 6 0 20 40 60 80 100 中位IgE IU mL 335 4 175 2b 357 3 0 50 100 150 200 250 300 350 400 非裔美国人 n 256 白种人 n 292 拉丁裔人 n 80 p 0 001 p 0 001 仅供医学药学专业人士阅读 哮喘遗传学合作研究 CSGA 3个族群中的314个家庭的数据显示 Slide12 哮喘的不同表型 肥胖和哮喘变异 肺功能 FEV1 FVC FVC 用力肺活量aP 0 01 方差分析 ANOVA bP 0 001ANOVA转载自DixonAEetal JAsthma 2006 43 553 558 承蒙JAsthma惠允 平均FEV1 预计值 0 正常 n 133 82 超重 n 125 79 肥胖 n 228 77 75 76 77 78 79 80 81 82 83 平均FVC 预计值 正常 n 133 肥胖 n 228 超重 n 125 0 92 89 84 82 84 86 88 90 92 94 p 0 01 p 0 01 仅供医学药学专业人士阅读 一项对LODO研究中488名轻至中度持续性哮喘患者的分析显示 Slide13 哮喘的不同表型 过敏性鼻炎和哮喘变异 一项针对为期52周研究中合并和不合并过敏性鼻炎哮喘患者医疗措施使用 哮喘发作情况的事后分析 BousquetJetal ClinExpAllergy 2005 35 723 727 哮喘 过敏性鼻炎患者 n 893 单纯哮喘患者 n 597 4 03 53 02 52 01 51 00 50 P 0 029 1 7 3 6 患者比例 急诊情况 仅供医学药学专业人士阅读 一项对IMPECTA研究的事后资源利用分析显示 Slide14 吸烟与哮喘变异 降低对口服糖皮质激素的反应 P 0 605 P 0 386 P 0 019 3 0 2 5 2 0 0 FEV1 L P 0 865 P 0 108 P 0 004 5 4 3 1 2 1 0 摘录自ChaudhuriRetal AmJRespirCritCareMed 2003 168 1308 1311 承蒙美国胸科学会惠允 哮喘控制评分 从未吸烟者n 26 曾吸烟者n 10 吸烟者n 14 从未吸烟者n 26 曾吸烟者n 10 吸烟者n 14 安慰剂泼尼松龙 一项纳入59名哮喘患者的随机 安慰剂对照 交叉研究显示 仅供医学药学专业人士阅读 Slide15 与哮喘异质性相关的因素 小结 多种不同基因 生理和环境因素可诱发哮喘 在种族和性别差异研究中 研究人员发现了基因差异对哮喘严重程度和进展造成影响的证据 1 3生理和生物因素 包括肥胖 也会对哮喘造成影响 4环境因素 包括社会经济地位和诱发因素暴露情况 季节性过敏原 烟草烟雾等 以及合并症 如AR 均可导致哮喘风险升高并加重哮喘症状 5 8 AR 过敏性鼻炎1 LesterLAetal JAllergyClinImmunol 2001 108 357 362 2 BurchardEGetal AmJRespirCritCareMed 2004 169 386 392 3 TantisiraKGetal AmJRespirCritCareMed 2008 178 325 331 4 DixonAEetal JAsthma 2006 43 553 558 5 AlmqvistCetal ClinExpAllergy 2005 35 612 618 6 WelshPWetal MayoClinProc 1987 62 125 134 7 ChaudhuriRetal AmJRespirCritCareMed 2003 168 1308 1311 8 BousquetJetal ClinExpAllergy 2005 35 723 727 仅供医学药学专业人士阅读 Slide16 Slide17 哮喘 临床概述 哮喘的主要特点1 气道炎症 气道高反应性 气流阻塞异质性疾病 不同的临床表型1表型变异是指以下方面存在差异2 自然病史和症状严重程度不良预后风险症状控制和对治疗的反应 1 BusseWW LemanskeRFJr NEnglJMed 2001 344 350 362 2 LuskinAT JAllergyClinImmunol 2005 115 S539 S545 仅供医学药学专业人士阅读 抑制一系列炎症介质细胞因子粘附因子诱导酶影响炎症过程的可变因素 引自 Peters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 suppl1 S37 S48 糖皮质激素的作用机制 仅供医学药学专业人士阅读 Slide18 ICS 吸入糖皮质激素 OCS ICS 口服糖皮质激素伴 不伴吸入糖皮质激素AdaptedfromLouisRetalAmJRespirCritCareMed2000 161 9 16 20 00010 0001 000100101 嗜酸性粒细胞 103 g痰液 对照组 轻至中度哮喘 低剂量ICS n 10 高剂量ICS n 15 OCS n 10 OCS ICS n 7 重度哮喘 在一项纳入74例患者的临床研究中 哮喘患者的气道炎症 仅供医学药学专业人士阅读 Slide19 治疗反应的变异情况 个体治疗对FEV1a的反应分布情况 患者比例 30 30至 20 20至 10 10至 0 0至 10 10至 20 20至 30 30至 40 40至 50 50 FEV1较基线变化值 孟鲁司特钠10mgqdb n 387 倍氯米松200mcg 4喷 bidc n 251 aFEV1 第1秒用力呼气量 bqd 每日一次 cbid 每日两次MalmstromKetal AnnInternMed 1999 130 487 495 0 30 20 10 仅供医学药学专业人士阅读 Slide20 一项纳入895例慢性哮喘患者的为期12周的随机 双盲 双模拟 安慰剂对照 平行组研究显示 对ICS治疗反应的变异情况 三项研究记录的治疗反应分布情况 ICS 吸入性皮质激素 CAMP 儿童哮喘管理研究 ACRN 哮喘临床研究网络 TantisiraKGetal HumMolGenet 2004 13 1353 1359 0 5 10 15 20 25 30 35 40 患者比例 FEV1较基线变化值 成人研究CAMPACRN 40 30至40 20至30 10至20 0至10 10至0 20至 10 20 对3项不同临床研究的人群的分析显示 仅供医学药学专业人士阅读 Slide21 吸入性皮质激素有效性反应 PRICE 预测试验 研究目的 分析可用于预测患者对短期ICS治疗 6周 反应的哮喘生物标记和特征假如持续ICS治疗16周 则就 对ICS的短期反应 或缺乏反应 是如何预测哮喘长期控制情况 进行评估 a160mcg氢氟烷烃 倍氯米松丙酸 每天2次摘录自MartinRJetal ThePredictedResponsetoInhaledCorticosteroidEfficacy PRICE trial JAllergyClinImmunol 2007 119 73 80 Copyright2007AmericanAcademyofAllergy Asthma Immunology 承蒙Elsevier惠允 2周单盲导入期 6周单盲治疗期 16周双盲治疗期 基线期特征 基线期测定 重复测定 根据FEV1的反应来分层 倍氯米松160mcgbida 倍氯米松160mcgbida 安慰剂 停用ICS n 83 n 72 n 35 n 37 安慰剂 仅供医学药学专业人士阅读 Slide22 PRICE研究的结果 6周ICS期ICS 反应者 vs 非反应者 Slide23 46 的个体被认为是非反应者 n 33 54 的个体被认为是反应者 n 39 6周内FEV1 的变化情况a 20 10 0 10 30 20 50 60 40 1 1 2 4 9 16 11 13 2 4 2 3 1 1 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 46 54 非反应者vs反应者 以下特征的基线数据不具有统计学差异 痰嗜酸性粒细胞FeNO 患者数量 n 72 a6周短期试验时间内对ICS的FEV1反应分布情况 柱状代表FEV1反应升高5 b均值 标准差摘录自MartinRJetal ThePredictedResponseto吸入性皮质类固醇Efficacy PRICE trial JAllergyClinImmunol 2007 119 73 80 Copyright2007AmericanAcademyofAllergy Asthma Immunology 承蒙Elsevier惠允 仅供医学药学专业人士阅读 关于药物治疗的最新建议 大多数长效控制药物均显示出对哮喘炎症的疗效 1 2ICS和LTRA在哮喘治疗中的作用依然获得认可 1 2LTRA可使哮喘合并过敏性鼻炎的患者受益 3 4提供药物选择可以使医师考虑到1 治疗的有效性个体患者哮喘的特征患者对前述治疗的反应患者正确使用药物的能力对治疗方案的预期依从性 LABA 长效 2肾上腺受体激动剂 1 NAEPP NHLBI NIH NIHpublication07 4051 PublishedAugust2007 http www nhlbi nih gov guidelines asthma asthgdln pdf Accessed9August2010 2 GINA GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention Updated2009 http ginasthma org Guidelineitem asp l1 263 1 5 34 4 ARIAWorkshop Managementof过敏性鼻炎anditsImpactonAsthma Pocketguide www whiar org Accessed9August2010 Slide24 仅供医学药学专业人士阅读 哮喘患者选择治疗方法的原则 个体患者的反应会随着哮喘控制药物的不同而不尽相同 1患者可能不会对给定药物产生反应 且症状可能会进一步恶化 1表型差异可能会导致治疗策略的不同 2 4目前 不太可能预测患者如何对某种特定药物产生反应 1有效的哮喘管理策略包括4 5 持续教育医师和患者之间的良好协作定期回溯哮喘的控制和治疗策略 1 JonesCetal JManagCarePharm 2006 12 suppl S2 S14 2 WenzelSE Lancet 2006 368 804 813 3 BacharierLBetal Allergy 2008 63 1 5 34 4 NAEPP NHLBI NIH NIHpublication07 4051 PublishedAugust2007 http www nhlbi nih gov guidelines asthma asthgdln pdf Accessed9August2010 5 GINA GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention Updated2009 http ginasthma org Guidelineitem asp l1 2 l2 1 intId 1561 Accessed9August2010 Slide25 仅供医学药学专业人士阅读 Slide26 总结 哮喘是一种复杂的疾病 以临床表型众多和所测定预后反应可变为特点 1 3 遗传 环境和其他因素均可影响哮喘症状的表现程度和对治疗的反应 4 6 指南越来越关注哮喘控制 这些指南认为哮喘并不是一种静态疾病 为顺利控制哮喘症状 可能需要不时地调整治疗措施 3 10临床研究显示 临床反应的差异广泛存在 这种多样性存在于不同机制的不同治疗当中 7 9 ICSs可以抑制一部分炎性介质 唯一一类被抑制后肺功能和哮喘症状改善的炎症介质 在临床中所见的不同反应性 对ICSs和LTRAs7 9哮喘的治疗必须根据患者的需求 环境和对治疗的反应而进行个体化操作 3 1 BusseWW LemanskeRFJr NEnglJMed 2001 344 350 362 2 JonesCetal JManagCarePharm 2006 12 suppl S2 S14 3 NAEPP NHLBI NIH NIHpubl 07 4051 PublishedAug 2007 http www nhlbi nih gov guidelines asthma asthgdln pdf Accessed13 Feb 2009 4 DrakeKAetal Pharmacogenomics 2008 9 453 462 5 TantisiraKG WeissST CurrOpinMolTher 2005 7 209 217 6 ChaudhuriRetal AmJRespirCritCareMed 2003 168 1308 1311 7 BaumgartnerRAetal EurRespirJ 2003 21 123 128 8 IsraelEetal JAllergyClinImmunol 2002 110 847 854 9 ZeigerRSetal JAllergyClinImmunol 2006 117 45 52 1