2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯的合成工艺及过程优化.pdf

第 3 9 卷第 5期 2 0 1 0年 5月 化工技术与开发 Te c h n o l o g y De v e l o p me n t o f Ch e mi c a l I n d u s t r y Vo 1 3 9 No 5 M a v 2 01 0 2 一 氨基一 5 一 氟苯 甲酸 甲酯的合成工艺及过程优化 喻文 徐保明 银建中 1 大连理工大学化工学院 辽宁 大连1 1 6 0 1 2 2 湖北工业大学化学与环境工程学院 湖北 武汉4 3 0 0 6 8 摘要 以 3 一 氟苯甲酸为原料 通过硝化 酯化和还原反应 成功得到目标产物 2 一 氨基一 5 一 氟苯甲酸甲酯 通过 比较不同的合成方法 确定了一条理想的合成反应路线 3 一 氟苯甲酸先与混酸进行硝化 再与甲醇酯化 最后经还原 得 2 一 氨基一 5 一 氟苯甲酸甲酯 在给定的理想反应条件下 总收率达到 8 1 通过熔点测试 红外 核磁 质谱确定结 构 产品含量 G C 9 9 L C 9 8 5 该路线解决了工业上存在的批量小 产品质量差等问题 具有工业化价值 关键 词 3 一 氟苯 甲酸 2 硝基 5 一 氟苯 甲酸 2 氨基 5 氟苯 甲酸甲酯 合成 中图分类 号 T Q 2 2 5 2 4 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1 9 9 0 5 2 0 1 0 0 5 0 0 0 3 0 4 含氟的 2 氨基苯 甲酸及 2 一 氨基苯 甲酸甲酯作 为重要的有机化工 中间体 广泛应用于医药 农药及 精细化学品等领域 以往 的合成路线 多采用如 下工艺技术 1 以 3 一 氟苯甲酸为原料 首先利用氯 硝化 得到 2 一 硝基一 5 一 氟苯甲酸甲酯 4 最后 用 P d C和 H2 进行低压还原 即可获得 目标产物 可 以归纳为图 1所示的合成路线 国内也有相类似的 合成报道 引 总 收率 约 4 0 就技 术经济性而言 国内外报道的主要合成路线有 1 以间氟苯甲 酸为原料 在 一1 0 3 0 用混酸硝化 硝化物加氢 催化还原制得 2 氨基一 5 氟苯 甲酸 酯化得到 2 一 氨基 5 一 氟苯 甲酸 甲酯 5 NO2 o3 H l OD OH NH 2 一 NH2 一 2 以 3 一 氟苯 甲酸为原 料 利用氯化亚砜进 行 酰化 再 与 甲醇进行 酯化 得 到 3 氟苯 甲酸 甲酯 该中间体与混酸进行硝化 得到 2 一 硝基一 5 一 氟苯 甲酸 甲酯 6 2 再用 P d C和 H2 进行低压还原 从而获得 o Cl Co0M e 旦 一 C H3 OH 警 3 以 5 一 氟一 2 一 溴甲苯为原料 催化剂存在下 酸 性溶液中用氧气进行氧化 分离得到 5 氟 2 溴苯 甲 酸 然后再与氨气在 7 0 1 8 0 反应 最终得到 2 一 氨 基 5 一 氟 苯 甲 酸 酯 化 得 到 2 一 氨 基一 5 一 氟 苯 甲酸 甲 酯 F CH F COOH 旦 八Ul t Br Br F COOH F 0 Me C H3 OH N NH2 4 以 4 一 氟苯胺 为原料 经与水合 氯醛 和盐酸 羟胺缩合得到 N一 4 一 氟苯基 一 2 一 羟基亚胺 乙酰胺 再在浓硫酸中进行环化反应生成 5 一 氟一 1 一 H 吲哚一 2 3 二酮 最后在碱性条件下用双氧水氧化得 2 氨基 5 一 氟苯 甲酸 酯化得到 2 氨基 5 氟苯 甲酸甲酯 引 O NOH r r T 基金项 目 科技 部科 技人 员服务企业资助项 目 2 0 0 9 G J D1 0 0 l 6 作者简介 喻文 1 9 8 7 一 女 湖北仙桃人 2 0 0 9 年毕业于湖北工业大学 现为大连理工大学化工学院硕士研究生 通讯联系人 银建中 博士 副教授 主要研究方向为绿色过程技术与装备 E ma i l j z y i n d l u t e d u E ll 收稿 日期 2 0 0 9 1 2 2 3 4 化工技术与开发 第 3 9 卷 H N NH2 f X X H f C OMe 一 F F 综观其合成路线 路线 1 含酸废水多 收率不 高 文献没有提 出解决硝化 酯化收率低 的措施 路线 2 总收率仅 4 0 含酸废水多 不利于工业化 生产 路线 3 所用原料 5 一 氟一 2 一 溴甲苯价格高 有 两步反应需要加压 因而工业化难度大 路线 4 相 对收率较高 反应过程比较温和 易于工业化 但含 酸废水较多 经过对 以上路线 的分析 归纳 总结 整理 本文 提出了一条合成 2 氨基一 5 氟苯 甲酸 甲酯的工艺路 线 路线具有工业化价值 并解决 了工业上存在的批 量小 产品质量差 含酸废水多等问题 我们设计 的 2 一 氨基一 5 氟苯 甲酸 甲酯反应流程 如下 000H X3 OH 一 警 1 实验部分 1 1 试 剂与仪器 3 氟苯甲酸 甲醇 甲苯 P d C 浓硫酸 发烟硝 酸 均为工业品 G C 9 1 6 0气相色谱仪 L C一1 0 A液相色谱 仪 G C MS气质联用仪 1 2 实验方法 1 2 1 2 一 硝基 5 一 氟苯甲酸的合成 向 2 5 0 mL的干燥 四口烧瓶 中加入 5 5 g 0 3 9 m o 1 3 氟苯甲酸粉末 3 9 0 g 9 8 硫酸 搅拌 再用 冰 机将反应液冷冻至一1 0 以下 保持反应瓶内物料 在 0 5 之间 然后滴加 已配制好的 6 0 g混酸 3 0 g 9 8 硫酸和 3 0 g 9 5 以上的硝酸 控制瓶内物 料温度在 0 5 之问 滴加完毕 在 0 5 之问 保温反应5 h 停止冷冻 搅拌使料液缓慢升温至室 温 室温下搅拌 1 2 h 有大量固体析出 采用特制耐酸砂芯过滤 至干 将粗品 固体 加入盛有 2 5 0 mL冰水混合物的四 日烧瓶 中 维持 水解温度在 5 以下 搅拌水解 2 h 水解完毕 抽 滤 再用 2 5 0 mL含碳酸钠的冷水溶液洗涤 1次 抽 滤至干 8 O 下 烘 干 1 2 h 称 重 6 8 7 g 含 量 9 8 3 H P L C 收率 9 2 9 m P 1 3 5 1 3 7 1 2 2 2 一 硝基 5 一 氟苯甲酸甲酯的合成 向 5 0 0 mL的干燥 四口烧瓶 中加 入 5 6 5 g 含 量 9 8 3 0 3 mo 1 2 一 硝基 5 氟苯 甲酸 2 5 0 mL甲 苯 1 3 8 g甲醇 1 g磷钨酸酯催化剂 搅拌升温至回 流 分出的甲苯 一甲醇 一水进行体外循环分子筛除 水 循环反应 1 2 h 高效液相色谱检测 2 一 硝基 5 一 氟 苯甲酸几乎反应完毕 停止反应 蒸出甲醇和甲苯 降温至 4 0 加入 2 5 0 mL甲苯和 1 0 0 mL水 搅拌 溶解 分次加入碳酸钠粉末 中和未反应 的酸 冷 却至室温 静置分层 水相用 5 0 mL甲苯洗涤 2次 合并有机相 水洗至中性 减压浓缩 得黄色油状液 体 5 8 3 g 产品 G C含量 9 8 收率 9 5 6 1 2 3 2 氨基 5 一 氟苯 甲酸甲酯的合成 将 5 0 8 g 2 一 硝基 5 一 氟苯 甲酸甲酯 含量 9 8 0 2 5 too 1 2 g 1 0 钯 碳 3 0 0 mL甲醇加入 5 0 0 mL 的高压反应釜 用氮气置换 2次 再用 氢气置换 3 次 最后通 氢气 入高 压反应 釜 保持 在压力 1 MP a 温度 6 5 时反应 当压力不再下降后 保 压 1 MP a 1 h 卸压 出料 过滤钯 碳催化剂 滤液 浓缩 得红色液体 用 1 1 g mL 甲苯重结晶 得淡黄色沙状颗粒 3 9 3 g 13 1 P 3 4 3 6 产 品 GC 9 9 L C 9 8 5 收 率9 1 6 G C MS 5 7 1 0 4 8 3 1 0 9 9 0 9 8 l 1 0 2 2 7 1 3 7 1 0 0 1 6 9 5 5 5 H NMR 3 0 0 MH z i n C D C I 3 p p m 8 5 8 2 7 3 C H 5 7 N H 3 8 C H 3 I R c m 3 4 5 5 3 3 6 0 2 9 5 0 2 9 2 5 2 8 5 5 1 6 9 0 1 6 3 0 1 5 6 0 1 4 6 3 1 4 3 0 1 3 7 5 1 3 4 1 1 2 3 9 1 1 8 9 1 1 3 1 1 0 8 9 9 7 0 8 8 9 8 3 0 7 8 5 7 1 5 6 5 5 5 2 0 2 结果 与讨论 2 1 2 硝基一 5 氟苯甲酸的合成 文献 4 分别进行 了 3 一 氟苯 甲酸的先酯化后硝 化和先硝化后酯化的实验 分析结果见表 1 由表 1 数据可看出 不论先酯化后硝化 还是先 硝化后酯化 收率低的步骤都是硝化反应 我们对 硝化反应收率低的原因进行了全面分析 发现其原 因是 1 副产 2 硝基一 3 氟苯 甲酸增加 降低 了主产 物 2 硝基一 5 一 氟苯 甲酸的收率 2 3 一 氟苯 甲酸的转 化 率低 是因为 固体产 品生成后 硝化试剂与3 氟 第 5期 喻文等 2 氨基一 5 一 氟苯甲酸甲酯的合成工艺及过程优化 5 表 1 2 一 硝基 5 氟苯甲酸甲酯合成中 原料 加入 顺序 对结果的影响 苯甲酸的接触几率降低 3 2 一 硝基 5 一 氟苯 甲酸产品 在稀硫 酸溶液中有一定 的溶解度 造成产品随含硫 酸废水被处理掉了 4 此外 作为溶剂的硫酸仅使 用 1 次就被水解了 造成大量浓硫酸浪费 同时也产 生大量含酸废水 难于处理 造成环境污染 针对以上情况 我们采取以下措施 1 增 大浓硫 酸作 为溶 剂的用量 降低 反应温 度 控制反应体系长时问在 0 5 之间反应 最后 随反应 自然升温至室温再反应一段 时间 这样就能 降低副产 2 硝基一 3 氟苯 甲酸的比例 粗品 HP L C检 测可控制在 1 6 5 左右 2 同时改进搅拌桨叶形状 加快搅拌速度 增 加硝化试剂与 3 一 氟苯 甲酸的接触几率 这样就能提 高 3 一 氟苯 甲酸向主产物 2 一 硝基一 5 一 氟苯 甲酸转化的 转化率 3 经过特制耐酸砂 芯过滤后 去 掉 了粗 产品 2 一 硝基一 5 一 氟苯 甲酸中的绝大部分浓硫酸 固体物再 进行水解时 极大降低 了硫酸的浓度 因而也就降低 了产品在硫酸中的损失 提高了主产物 2 一 硝基一 5 氟 苯 甲酸的收率 主产物 2 一 硝基一 5 一 氟苯甲酸经冰水洗 涤后 副产 2 一 硝基一 3 氟苯甲酸含量仅为 0 1 7 4 浓硫酸中产品的过滤是难度很大的 文献很 少提及 工业化报道 的案例就更少 虽然 1次使用 硫酸量大 但套用次数多 因而平均起来 每次用硫 酸的量比文献要少很多 高浓度的硫酸处理 比低浓 度的容易 含酸废水也相应减少很多 经过特制耐 酸砂芯过滤后的浓硫 酸仍然可 以套用数次 收率变 化 不大 表 2 2 一 硝基一 5 一 氟苯 甲酸合成方式对结果的影响 由表 2可知 采取措施后 的硝化反应主产物含 量高 收率好 杂质含量少 最终提高了产品收率 故采用该方法 3 2 2 一 硝基一 5 一 氟苯甲酸甲酯的合成 用羧酸和醇合成酯类 的直接酯化反应是可逆平 衡反应 酯化反应体 系中水 的存在对 2 一 硝基一 5 一 氟 苯 甲酸酯化反应的转化率有较严重的影 响 其主要 原因是水分 的存在会使 2 一 硝基 5 一 氟苯 甲酸甲酯水 解 从而抑制酯化反应的进行 在实验过程中 我们通过跟踪 分析反应体系中 的水分含量和 2 一 基一 5 一 氟苯 甲酸的转 化率 实验表 明 当反应体系中水分达到 2 时 2 硝基一 5 一 氟苯甲 酸转化率达到 6 O 左右反应即达到平衡 当反应体 系中水分为 0 5 左右时 2 硝基一 5 一 氟苯 甲酸转化 率达到 7 5 左右反应即达到平衡 当反应体系中水 分达到 0 1 左右时 2 一 硝基一 5 一 氟苯 甲酸转化率可 达到 9 7 以上 因此 降低反应体系中的水分是提 高 2 一 硝基一 5 一 氟苯 甲酸酯化反应转化率的关键 同时 我们对 2 一 硝基 5 一 氟苯 甲酸酯化反应的分 水方式进行 了改进 试验 了一般文献介绍 的直接分 水方式 分子筛体系内脱水方式 分子筛体系外连续 脱水方式和硅胶体 系外连续脱水方式 分析结果见 表 3 表 3 2 一 硝基一 5 氟苯甲酸 甲酯分 水方式对 结果 的影响 由表 3 可知 1 采用脱水剂比直接分水更有利 于除去体系内的水分 有利于酯化反应 2 体系外 连续脱水 比体系 内脱水更有利于酯化反应 硅胶 分子筛均具有脱水功能 但从脱水深度看 分子筛脱 水要好于硅胶 而脱水 剂的脱水深 度直接影 响了 2 硝基一 5 一 氟苯甲酸的转化率和 2 一 硝基 5 氟苯甲酸 甲酯的合成总收率 由于反应溶剂需要重复使用 因此溶剂中水分 含量的控制是影 响 2 一 硝基一 5 一 氟苯 甲酸的转化率和 2 硝基一 5 一 氟苯甲酸甲酯合成收率的关键因素 在实 验中采用五氧化二磷脱水 可以保证 甲苯 中水分含 6 化工技术与开发 第 3 9卷 量低于 0 1 2 硝基一 5 一 氟苯甲酸的转化率和 2 硝 基一 5 氟苯甲酸甲酯的合成总收率均达到 9 0 以上 故采用该方法 2 J D e a n F a r me r J r z s n r l e M R u d n i c k i J Wi l l i a n S u g g s S y n t h e s i s a n d DNA c r o s s l i n k i n g a b i l i t y o f A d i me r i e a n t h r a my c i n a n a l o g J h e d mn L e t t 1 9 8 8 2 9 4 0 5 1 0 5 5 1 0 8 3 结论 3 K is s e n e r W K u p ra t J e t a 1 P r o c e s s fo r t h e p r e p a r a 以 3 氟 苯 甲 酸 为 原 料 采 用 先 硝 化 后 酯 化 的 方 nn 三 盖 5 一 式 通过实验确定了硝化反应体系最佳温度为 0 5 4 沈宁 衣志伟 刘骞峰 任增刚 刘嘉为 李乐 马科 郭 D C 提高搅拌速度和改变搅拌 叶形状 以及采用过滤 阿敏 2 一 氨基一 5 一 氟苯甲酸甲酯的合成 J 应用化工 可以提高硝化反应的收率 此外 采用五氧化二磷 2 0 0 8 3 7 1 1 1 3 8 9 1 3 9 0 作脱水剂 提高了酯化反应的转化率 进而提高反应 5 R a p o J P h u i k e r S P p e n f u h s T e t a 1 P r o c e s s fo r t h e 中主产物的总收率 采用本路线合成 的 2 氨基一 5 一p r e p a r a t i o n o f 5 一 fl u o m a n a t h r a n l i c a l k y l e s t e r s and o r 5 一 氟苯甲酸和 2 氨基一 5 氟苯 甲酸 甲酯收率高 且在工 fl u o r o a n t h r ani l i c a c i d P U S 5 5 4 3 5 5 0 1 9 9 6 0 8 0 6 业制备过程中简便 安全 是比较理想的工业化生产 6 D o m i n y B W H e s s H J E K o c h R C Q u i n a z o l i n o n e s 昭缚 n o v e l h e r b i c i d e s P US 3 9 0 5 8 0 0 1 9 7 5 0 9 1 6 献 釜 2 鬈 融栅 氟 1 F c c k L S B l a c k w e l l R Q T h e s y n t h i s O f S O r ll e a l k y 1 8 徐保明 蔡晨波 一 种阻燃剂 N N 一 乙撑 双四溴邻苯 a n d d ia k y la r n i n 0 a k y e S r s 2 一 i r c 二 一 n u ro c 二甲 酰 亚 胺的 合成方 法 及螺 旋推 进管 式 反应 器 P c i d and 2 圳 i n o 5 fl u o mb e i o i a c i d J A m C h 锄 C N 1 8 2 1 2 2 5 A 2 0 0 6 0 3 3 1 S o c 1 9 4 4 6 6 7 1 6 5 1 1 6 6 Opt i mi z a t i o n M e t ho d f o r S y nt he s i z i ng o f M e t h y l 2 a mi no 5 f l u o r o b e n z o a t e Yu We n XUBa o mi n g YI NJ i a n z h o n g 1 S c h o o l o f C h e mi c a l E n g i n e e r i n g D a l i a n Un i v e r s i t y o f T e c h n o l o g y D a l i a n 1 1 6 0 1 2 C h i n a 2 Sch ool o f C h e mi c a l a n d E n v i r o n me n l a l E n g i n e e r i n g Hu b e i Un i v e r s i t y o f T e c h n o l o gy Wu h a n 4 3 0 0 6 8 C h i n a Ab s t r a c t Me t h y l 2 一 a mi n o 5 一 fl u o r o b e n z o a t e wa s s y n t h e s i z e d t h r o u g h a s e r i e s o f r e a c t i o n s o f n i t r i f i c a t i o n e s t e r i f i c a t i o n a n d h y d r o n a t i o n u s e d 3 一 f l u o r o b e n z o i c a c i d a s r a w ma t e r i a 1 By c o mp a r e d wi t h d i f f e r e n t s y n t h esi s me t h od s a n o p t i ma l s y n t h e s i s r o u t e wa s p r e s e n t 3 f l u o r o b e n z o i c a c i d r e a c t e d wi t h mi x e d a c i d t h e n r eac t e d wi t h me t h a n o 1 B y r e d u c t i o n t h e t a r g e t p r o d u c t wa s r e c e i v e d wi t h t h e y i e l d o f 8 1 Th e s t r u c t u r e o f t h e p r o d u c t wa s a f f i r me d b y me l t i n g po i n t I R NMR a n d GC MS a n d GC 9 9 L C 9 8 5 Ke y wo r d s 3 f l u o r o b e n z o i e a c i d 2 一 n i t r o 5 一 f l u o r o b e n z o i c a c i d me t h y l 2 a mi n o 5 f l u o r o b e n z o a t e s y n t h e s i s 上接第2页 4 周秀芹 导电电磁屏蔽塑料研究新进展 J 化工时 刊 2 0 0 6 2 0 1 6 2 5 何益艳 杜仕国 电磁屏蔽导电塑料的研究进展 J 材料导报 2 0 0 3 1 7 2 4 9 6 熊传溪 王萍 P P及 L MP M在复合过程 中的化学反 应 J 化工学报 1 9 9 9 2 7 3 1 4 1 6 7 孙义明 孟庆浩 彭少贤 杨宇红 低熔点双组分合金 填充聚烯烃力学性能研究 J 现代塑料加工应用 2 0 0 4 1 6 3 1 3 Efie c t o f Co u p l i ng Ag e nt s o n Di e l e c t r i c Pr o pe r t i e s o f Lo w me l t i n g p o i nt M e t a l e p o x y Re s i n Co mpo s i t e M Ha n b i n g CHEN Z h a n g S c h o o l o f Ma t e r i a l S c i e n c e and E n g i n e e r i n g S o u t h w e s t Un i v e r s i t y o f S c i e n c e and T ech n o l o g y Mi a n y a n g 6 2 1 0 1 0 C h i n a Ab s t r a c t L o w me l t i n g po i n t me t a 1 e p o x y r e s i n c o mp o s i t e s we r e f a b r i c a t e d b y p h a