PKPD在碳氰霉烯类中应用.ppt

来自W H O的警告 由于耐药菌株的不断增加 抗生素正在失去它们的临床效应 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长 ReutersHealthInformationSept 12 2001 抗生素疗效的评价 1 临床疗效 即临床治愈率 有效率 2 病原菌清除 病原菌从病灶或血液中的清除 与抗菌药物的最低抑菌浓度 MIC 和给药方案有关 目前认为病原菌的清除率更为重要 感染部位病原菌不能清除 有可能造成感染的迁延 复发和耐药菌株的产生 PK PD更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程根据PK PD原理制定给药方案 可以达到更有效的清除病原菌 提高临床治疗效果 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性 大量研究显示 抗菌药物的药代动力学 pharmacokinetics PK 抗菌药物在体内的吸收 分布 代谢和排泄的动力学过程人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 Cmaxmg L 最高血药浓度 maximumplasmaconcentration T1 2 h 药物的消除半衰期 简称半衰期 eliminationhalflifeofdrug AUCmg h L 药时曲线下面积 areaundertheplasmaconcentration timecurve PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC AUC BC Table1 Antimicrobialpharmacodynamicparameterspredictiveoftherapeuticoutcome抗菌药物药效学参数 预测治疗结果 ParametersCmax MICAUC MICT MIC参数 Examples氨基糖苷类阿奇霉素碳青霉烯类喹诺酮类头孢菌素类利奈唑胺类大环内酯类托霉素青霉素类OrganismkillConcentration Concentration Time dependent杀菌模式dependentdependent浓度依赖型浓度依赖型时间依赖型TherapeuticgoalMaximizeexposureMaximizeexposureOptimize治疗目标durationofexposure 8 抗生素疗效的PK PD参数 时间依赖型血药浓度高于MIC的时间 T MIC浓度依赖型峰值浓度 Cmax MICAUC MIC AUIC 浓度依赖性抗生素 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关系不密切 即血药峰浓度越高 清除致病菌的作用越强 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物 应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量 time Effect PK PD Mooreetal JInfectDis1987 155 93 99 氨基糖苷类 临床效果与Cmax MIC的关系 Clinicalresponse Cmax MIC 0 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 动物实验与临床资料显示Cmax MIC 10 12 5AUC0 24h MIC 125临床治疗可以获得良好的治疗效果 并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株 浓度依赖性抗生素 CralgWA DlagnMicrobiolInfectionDis1996 25 213 217 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 当血药浓度 致病菌4 5MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 时间依赖型抗生素 JChemother1997 9 Suppl3 38 44 ClinMicrobiolInfect1998 4 Suppl2 S27 S41 PK PDparameters g mL MIC TimeaboveMIC T 两次给药的间隙时间 TimeaboveMIC T 两次给药的间隙时间 100 40 50 疗效最好 T MIC的临界值 CraigWA ClinInfectDis 1998 26 1 12 碳青霉烯的杀菌作用与 T MIC 30 增殖抑制Bacterialstasis50 最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect100 防止耐药Mutantprevention 比较10000例 美罗培南0 5g q6h与亚胺培南0 5g q6h给药时对肠内细菌科 鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学 碳青霉烯 T MIC与疗效的关系 对于 内酰胺类药物 T MIC的时间达到40 50 细菌的清除率可达85 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎 T MIC的时间达到40 50 动物的存活率可达90 100 CralgWA DlagnMicrobiolInfectionDis1996 25 213 217 g mL Cmax MIC TimeaboveMIC BC MIC升高 T MIC明显缩短 MIC对时间依赖型抗生素的影响 MIC对浓度依赖型抗生素的影响 MIC升高 浓度依赖型抗生素 Cmax MICAUC0 24h MIC明显降低 如何将PK PD应用于临床 252个社区获得性肺炎患者血清Cr 2 0mg dL左旋氧氟沙星500mgAUC PK PD 病人的个体差异 PrestonSL JAMA 1998 279 125 129 如何将PK PD应用于临床 细菌对抗菌药物的MIC分布 MEPMMICdistributionagainst绿脓杆菌 进行临床试验数据模拟 Calculating T MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainment MEPMMICdistributionagainst绿脓杆菌 MPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg Byeachdosage 什么是达标概率 TargetAttainment 或TA 即 治疗成功概率 临床应用价值 结合体内药代动力学 比药敏结果更可信评价各药物给药方案 治疗成功率为经验性用药 合理选择抗生素 提供又一个参数 碳青霉烯类药效学指标为 达到40 T MIC Vd Volumeofdistribution Log gaussiondistribution22 00 2 98 T MIC ln Dose f Vd MIC Vd CL 100 DI MICCustomdistribution f Fractionunbound Uniquedistribution2 5 95 98 CL Clearance Log gaussiondistribution14 88 1 54 KutiJL etal JClinPharmacol 43 1116 1123 2003 Dose500mg 1000mg DI DosingInterval 12hr 8hr 6hr CrystalBall2000 蒙特卡洛模型 根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据 用计算机对1000例 10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟 并将它们各种组合 计算获得抗菌药物有效性的条件获得 T MIC达到30 或50 的概率 对药物及其给药方法的有效性进行定量评价 无论血药浓度变化 还是细菌MIC值变化 各病例都显示不同数值的分布集合 因此根据分布情况 更准确地预测疗效 TimeaboveMIC最大化的方法当T MIC 40 时 可使用什么方法到达40 以上 即有效 Duration 3 D 原则 增加剂量可增加 T MIC效果费用比 不是首先推荐的方法 内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但 T MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 A 增加给药剂量 药时曲线示意图 某种b 内酰胺类抗生素 口服0 5g Time MIC 4 4h给药tid Time MIC 55 给药bid Time MIC 36 7 口服1 0g Time MIC 7 0h给药tid Time MIC 87 5 给药bid Time MIC 58 3 MEPM P aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hIv30min Jpn J Antibiotics58 159 167 2005 月刊薬事2003 5vol 45 8森田邦彦 慶応大 时间 血中浓度 MIC TimeaboveMIC疗效指标 血药峰值 亚胺培南的血药峰值越高 其副作用 痉挛 恶心 呕吐等 也越大 衡量 内酰胺类抗菌药物疗效与安全性的PK PD指标 B 增加每日给药次数 增加每日给药次数是使 T MIC最大化的更高效率的方法 MEPM P aeruginosa1000mgq12hvs500mgq8hIv30min Jpn J Antibiotics58 159 167 2005 MEPM P aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hiv30min Jpn J Antibiotics58 159 167 2005 美罗培南和亚胺培南0 5g q6h给药时得到 T MIC为30 50 100 的TargetAttainment TA Kuti J L etal Pharmacotherapy 2004 24 1 8 15 结果表明 TA30 50 美罗培南和亚胺培南对所有的细菌都同等TA100 对肠内细菌科和铜绿假单胞菌 美罗培南比亚胺培南的数值更高 根据这一结果 为了使 T MIC最大化 并抑制耐药菌的出现 应该选择TA100 更高的美罗培南 美罗培南和亚胺培南0 5g q6h给药时得到 T MIC为30 50 100 的TargetAttainment TA DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 S1 42 50 2000subject8096 isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0 5 1 2gq8hMaximalcellkill T MIC 40 C 延长点滴时间或持续给药 美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 100 010 01 0 MIC g mL 30分钟点滴 3小时点滴 T MIC增加30 Dandekar P K etal Pharmacokineticsofmeropenem0 5and2gevery8hoursasa3 hourinfusion Pharmacotherapy 2003 23 8 988 91 美罗培南1000mg每隔8小时用0 5 1 2或3小时点滴给药时的40 T MIC达到概率 TA DrusanoG Unpublished 经许可使用 获得美罗培南 T MIC达到40 的TA 1g q8h 0 5 1 2或3小时点滴 儿童20mg kg 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 MSSA 肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌 各给药方法均同等 3小时点滴给药有显著性优势 对铜绿假单胞菌 美罗培南1g 点滴0 5或3小时给药时的TA 分别为82 5 和93 4 这中间10 的差异意味着实际中临床有效率的差异 100101 MIC 16 g mL g mL Kuti J L etal Pharmacotherapy 2004 24 11 1641 5 D 改变给药方法 克服细菌耐药的限制 健康志愿者血浆中美罗培南浓度 低剂量 1 5克 天 500mgX3次 天 250mg负荷量 62 5mg h 24h Kruegeretal AAC 2005 P1881 1889 给药方式改变药动学 利用蒙地卡洛模型对健康志愿者进行高剂量 低剂量及间隔点滴 连续点滴的疗效评价 1000mgX3次 天 500mg负荷量 125mg h 24h 不同给药方案健康志愿者血浆中美罗培南浓度 高剂量 3克 天 Kruegeretal AAC 2005 P1881 1889 给药方式改变药动学 利用蒙地卡洛模型对健康志愿者进行高剂量 低剂量及间隔点滴 连续点滴的疗效评价 TABLE3 蒙地卡洛模型对高剂量 低剂量及间隔点滴 连续点滴的不同治疗模式对常见革兰阴性菌治疗的达标概率Kruegeretal AAC 2005 P1881 1889 结论 经验性抗菌治疗过程中 持续性点滴在临床实践中有非常好的临床价值试验中 使用美罗培南持续点滴的治疗效果明显优于对照组 MattoesHM etal ClinTher 2004 26 1187 1198 给药方案改变 药效学 OptimizingAntimicrobialPharmacodynamics DosageStrategiesforMeropenem N A notavailable 低MIC致病菌包括 肺炎链球菌 大肠杆菌 肺炎克雷白菌和流感嗜血杆菌等高度危险致病菌包括绿脓杆菌和不动杆菌属 LomaestroBM