RAS抑制剂在肾脏病的应用.ppt

学术风云聚焦CKD DIO150129271 CKD由肾脏结构或功能损伤所致已成为全球性公共卫生问题 KDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicKidneyDiseaseOrtizA etal Lancet 2014 383 9931 1831 43 InstituteforHealthMetricsandEvaluation GBDarrowdiagram http www healthmetricsandevaluation org gbd visualizations gbd arrow diagram accessedJuly30 2013 2012KDIGOCKD评估与管理临床实践指南 肾脏结构或功能异常超过3个月 并对健康造成影响 2010全球疾病负担排行中 CKD被定义为1990 2010年间增长最快的三大致死性疾病之一 肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展RAS抑制剂研究新进展 近年来 在CKD诊疗方面取得了哪些新进展 随KDOQI KDIGO指南更新 蛋白尿在CKD管理中的地位得到提升 仅基于GFR水平 推荐CKD根据病因 GFR级别 和白蛋白尿级别 CGA 进行分级 1B KDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicKidneyDiseaseKDOQI2002CLINICALPRACTICEGUIDELINESForChronicKidneyDisease 2012KDIGOCKD评估与管理临床实践指南 2002KDOQICKD临床实践指南 荟萃分析 蛋白尿显著增加终末期肾病及心血管死亡风险 荟萃分析 21项研究共1234182例受试者 心血管死亡 备注 危险比经eGFR 年龄 性别 种族 CVD史 收缩压 糖尿病 吸烟和总胆固醇等因素校正 以ACR5mg g 0 6mg mmol 为参照 其危险比设为1圆点代表有统计学显著性 三角形代表无显著性 终末期肾病 荟萃分析 17项研究共1019017例受试者 GansevoortRT etal KidneyInt 2011 80 1 93 104 ChronicKidneyDiseasePrognosisConsortium Lancet2010 375 9731 2073 81 KDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicKidneyDisease 校正危险比 备注 危险比经年龄 性别 心血管危险因素等因素校正 以ACR5mg g 0 6mg mmol 为参照 其危险比设为1圆点代表有统计学显著性 三角形代表无显著性 ACR 尿白蛋白 肌酐比值 危险比 95 CI 足细胞B7 1 蛋白尿治疗新靶点 Chih ChuanYuetal NEnglJMed 2013 369 25 2416 23 2013年 新英格兰杂志 发表了关于足细胞B7 1的研究 研究证实 在21例有蛋白尿的肾病患者 包括FSGS 中 13例的肾活检标本足细胞有B7 1表达采用阿巴西普治疗5例足细胞B7 1染色均为阳性的FSGS 其中4例为利妥昔单抗治疗抵抗的肾移植后复发性FSGS 1例为对激素抵抗的原发性FSGS 结果为5例患者的蛋白尿均得到完全或部分缓解这表明 足细胞B7 1可能是肾脏病蛋白尿的生物标志物阿巴西普通过阻滞B7 1与 1整合素的活性而具有治疗蛋白尿的作用该研究可能预示了肾脏病蛋白尿治疗新时代的开始 FSGS 局灶节段性肾小球硬化 荟萃分析 随机尿白蛋白可用于筛查早期糖尿病肾病 WuHY etal JAMAInternMed 2014 174 7 1108 15 由于微量白蛋白尿是肾功能下降 及心血管疾病发病和死亡的独立危险因素 指南推荐在糖尿病患者中筛查微量白蛋白尿 常用的筛查指标为尿白蛋白 肌酐比值 ACR 但费用较高荟萃分析纳入14项研究 使用24小时尿标本作为参考标准 结果显示 价格更便宜的筛查手段 随机尿液中的白蛋白浓度 UAC 与ACR在糖尿病患者微量白蛋白尿筛查中都具有较高的敏感性和特异性 考虑到全球卫生资源有限 而糖尿病发病率在不断攀升 建议随机尿白蛋白可用于筛查早期糖尿病肾病 UAC与ACR筛查微量白蛋白尿的灵敏度分别为85 和87 特异性均为88 两者无显著差异 特异性 特异性 灵敏度 灵敏度 肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展eGFR残余肾功能RAS抑制剂研究新进展 近年来 在CKD诊疗方面取得了哪些新进展 荟萃分析 eGFR下降显著增加终末期肾病及心血管死亡风险 荟萃分析 21项研究共1234182例受试者 备注 危险比经ACR 年龄 性别 种族 CVD史 收缩压 糖尿病 吸烟和总胆固醇等因素校正 以eGFR95mL min 1 73m2 为参照 菱形 其危险比设为1圆点代表有统计学显著性 三角形代表无显著性 危险比 95 CI 荟萃分析 17项研究共1019017例受试者 备注 危险比经年龄 性别 心血管危险因素等因素校正 以eGFR95mL min 1 73m2 为参照 菱形 其危险比设为1圆点代表有统计学显著性 三角形代表无显著性 校正危险比 心血管死亡 终末期肾病 GansevoortRT etal KidneyInt 2011 80 1 93 104 ChronicKidneyDiseasePrognosisConsortium Lancet2010 375 9731 2073 81 KDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicKidneyDisease 荟萃分析 eGFR2年间下降30 可作为CKD进展的诊断终点 CoreshJ etal JAMA 2014 311 24 2518 31 ESRD或血清肌酐浓度翻倍 相当于eGFR降低57 是目前CKD进展的诊断终点 但需要大样本量和长期随访 而大部分CKD患者在进展为ESRD之前已经死亡 本荟萃分析纳入35个队列的170万受试者 通过分析eGFR2年以上的变化与ESRD和死亡率之间的关联 探讨 eGFR少量下降 作为CKD进展替代诊断终点的临床价值 基线eGFR 60ml min 1 73m2的组受试者中 2年间eGFR降低57 的ESRD风险比为32 1 eGFR降低30 的ESRD风险比为5 4 在基线eGFR 60ml min 1 73m2的受试者中 两组的与ESRD风险比分别为57 2和6 7但是 2年间eGFR降低57 是一种较罕见的情况 在基线eGFR 60ml min 1 73m2的受试者中的发生率仅为0 79 而eGFR降低30 的发生率为6 9 eGFR变化百分比 ESRD校正风险比 基线eGFR 60ml min 1 73m2 ESRD校正风险比 基线eGFR 60ml min 1 73m2 eGFR变化百分比 eGFR变化百分比 eGFR变化百分比 人口比例 人口比例 肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展eGFR残余肾功能RAS抑制剂研究新进展 近年来 在CKD诊疗方面取得了哪些新进展 1995年首次提出残余肾功能与腹膜透析患者生存率密切相关 MaiorcaR etal NephrolDialTransplant 1995 10 12 2295 305 一项为期3年的前瞻性研究 纳入68例腹膜透析患者和34例血液透析患者 评估了残余肾功能与患者生存和死亡的关系 P 0 0005 残余肾功能 ml min 腹膜透析生存患者 腹膜透析死亡患者 2001年证实残余肾功能与血液透析患者生存率也密切相关 SheminD etal AmJKidneyDis 2001Jul 38 1 85 90 一项为期2年的前瞻性 观察性研究 纳入114例血液透析患者 评估了残余肾功能与患者生存和死亡的关系 研究表明 即使校正透析时间 年龄 吸烟 伴糖尿病和心血管疾病等因素 尚存残余肾功能与完全丧失残余肾功能的血液透析患者相比 死亡风险显著降低56 比值比0 44 95 CI0 24 0 81 P 0 008 生存率 时间 月 残余肾功能尚存 尿量 100mL d 残余肾功能丧失 尿量 100mL d P 0 005 残余肾功能降低增加透析患者心血管死亡和总死亡 AY MWangetal KidneyInternational 2006 69 1726 1732 残余肾功能 静态能量消耗 中分子尿毒素的去除 如 对甲酚 炎症 促红细胞生成素生成 贫血 尿素和肌酐清除率 水钠消除 磷消除 营养不良 心肌肥厚和心衰 动脉粥样硬化和动脉硬化 血管和瓣膜钙化 总体死亡和心血管死亡 生活质量 中华人民共和国卫生部 血液净化标准操作规程 2010版 我国血液净化标准操作规程2010版重视保护透析患者的残余肾功能 2 定期监测残余肾功能在腹膜透析时 残余肾功能不仅提供小溶质清除 而且在保持液体平衡 磷的控制及清除中分子毒素中也发挥了重要作用 此外 残余肾功能与透析患者血管钙化以及心肌肥厚有关 残余肾功能是影响腹膜透析患者透析充分性的重要因素 应特别注意透析时残余肾功能保护 一旦出现残余肾功能改变 应相应调整透析处方 透析开始后6个月内 建议每月测定一次KT V 和肌酐清除率 6个月后每两个月测定一次 直到残肾KT V 0 1 保证透析充分性的措施 KT V 尿素清除分数 计算公式 尿尿素氮 血尿素氮 24小时尿量 VV 2 447 0 09516A 0 1704H 0 3362W 男性 V 2 097 0 1069H 0 2466W 女性 注 A为年龄 单位岁 H为身高 单位cm W为体重 单位kg 指理想体重 指南推荐ARB或ACEI是保护残余肾功能的重要措施 保护残余肾功能对于所有每日排尿量 100ml的腹膜透析患者 均应积极考虑使用ACEI或ARB 除非有禁忌 B级 CANADIANSOCIETYOFNEPHROLOGYGUIDELINES RECOMMENDATIONS2011ClinicalPracticeGuidelinesforHemodialysisAdequacy Update2006 2011年加拿大腹膜透析充分性的临床实践指南与建议 2006NKF K DOQI血液透析充分性临床实践指南 保护残余肾功能对于伴明显残余肾功能且需降压药物治疗的血液透析患者 推荐使用ACEI和 或ARB 2014系统综述 长期使用ARB1年以上可保护腹膜透析患者残余肾功能 ZhangL etal CochraneDatabaseSystRev 2014Jun23 6 CD009120 比较ARB与其他降压药物分别治疗12个月和24个月对残余肾功能的影响 ml min 1 73m2 一项系统综述 检索CENTRAL MEDLINE EMBASE CBM CNKI等数据库2014年5月1日前 比较ARB或ACEI与安慰剂 与其他降压药物治疗腹膜透析患者的随机对照研究 其中包括3项ARB与其他降压药物比较的研究 非卧床持续腹膜透析较自动腹膜透析更好保护残余肾功能 KimCH etal YonseiMedJ 2014Jan 55 1 141 8 一项回顾性研究 纳入142例腹膜透析患者 其中34例CCPD 持续循环腹膜透析 36例NIPD 夜间间歇性腹膜透析 72例CAPD 非卧床持续腹膜透析 透析治疗1年内每2个月测定残余肾功能 研究结果显示 在透析治疗第一年内 也许CAPD较APD 全自动腹膜透析 对患者残余肾功能的保护有更多获益 P 0 05vsCAPD组 1年残余肾功能下降率 非卧床持续腹膜透析采用艾考糊精透析液更好保护残余肾功能 YoonHE etal JKoreanMedSci 2014Sep 29 9 1217 25 一项多中心 前瞻性 随机对照研究 纳入80例CAPD患者 随机分为艾考糊精组 1 艾考糊精 2 葡萄糖 n 41 和葡萄糖组 4 葡萄糖 n 39 治疗12个月 主要终点为残余肌酐清除率和24小时尿量 研究结果显示 CAPD采用艾考糊精透析液更好保护残余肾功能 vs CAPDP 0 05 时间 月 时间 月 残余肌酐清除率ml min 1 73m2 24小时尿量 ml d 葡萄糖组 艾考糊精组 过度水化并不能保护残余肾功能 McCaffertyK etal KidneyInt 2014Jan 85 1 151 7 一项回顾性研究 纳入237例腹膜透析患者 平均61岁 其中54 为男性 30 为糖尿病患者 46 为白种人 进行多变量分析 研究结果显示 过度水化并不能保护残余肾功能 且易加重容量负荷 vs CAPDP 0 05 水合状态变化和残余肾功能下降 根据基线水合状态三分位数分层 a r 0 12 P 0 28 b r 0 1 P 0 37 r 0 18 P 0 12 肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展RAS抑制剂研究新进展醛固酮受体拮抗剂临床研究ACEI ARB临床研究ARB肾保护机制 近年来 在CKD诊疗方面取得了哪些新进展 醛固酮受体拮抗剂依普利酮显著降低高血压伴非糖尿病CKD患者蛋白尿水平 AndoK etal LancetDiabetesEndocrinol 2014Oct28 2 12 944 953 一项随机双盲 安慰剂对照研究 纳入336例高血压伴非糖尿病CKD患者 在标准治疗 ACEI ARB单药治疗或两者联合治疗 基础上 随机添加依普利酮50mg d n 170 或安慰剂 n 166 治疗52周 主要终点为52周第一天晨尿中尿白蛋白 肌酐比值 UACR 与基线相比的变化 P 0 0005 P 0 0015 P 0 0022 P 0 0079 DOHAS研究 醛固酮受体拮抗剂螺内酯显著降低透析患者因心脑血管事件死亡或住院风险 MatsumotoY etal JAmCollCardiol 2014 63 6 528 36 一项前瞻性 多中心 随机对照 开放研究 纳入309例少尿的透析患者 其中157例患者随机接受螺内酯25mg d治疗 152例患者为常规对照组 随访3年 主要终点为因心脑血管事件死亡或住院联合终点 次要终点为全因死亡 主要终点发生率 主要终点发生率 时间 月 时间 月 常规对照组 常规对照组 螺内酯组 螺内酯组 肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展RAS抑制剂研究新进展醛固酮受体拮抗剂临床研究ACEI ARB临床研究ARB肾保护机制 近年来 在CKD诊疗方面取得了哪些新进展 ACEI ARB可降低CKD5期透析前患者的长期透析或死亡风险 HsuTW etal JAMAInternMed 2014 174 3 347 54 长期透析 长期透析或死亡 6 6 HR0 94 95 CI 0 91 0 97 HR0 94 95 CI 0 92 0 97 P 0 001 P 0 001 一项台湾前瞻性队列研究 数据源自国民健康保险调查数据率 纳入2000年1月1日至2009年6月30日期间的28 497例合并高血压的CKD患者 已接受促红细胞生成类药物治疗 血清肌酐水平 6mg dL 血细胞比容 28 分为ACEI ARB使用组 n 14 117 和未使用组 n 14 380 中位随访7个月 旨在评估ACEI ARB在高血压合并贫血的CKD5期透析前患者中的疗效和安全性 Nelson Aalen累计风险 Nelson Aalen累计风险 ACEI ARB使用组 ACEI ARB未使用组 ACEI ARB使用组 ACEI ARB未使用组 随访时间 年 随访时间 年 肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展RAS抑制剂研究新进展醛固酮受体拮抗剂临床研究ACEI ARB临床研究ARB肾保护机制 近年来 在CKD诊疗方面取得了哪些新进展 A B Fogo NephrolDialTransplant 2006 21 281 284 在经典RAS途径中AngII主要与AT1受体结合导致肾损伤 毛细血管增殖 毛细血管增殖 细胞外基质降解 VEGF 血管内皮生长因子 ECM 细胞外基质 PAI 1 血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型 肾小球硬化逆转机制图 近年来动物研究发现 AT2受体可产生抗肾小球硬化 肾间质纤维化的有益作用 NaitoT etal AmJPhysiolRenalPhysiol 2010 298 3 F683 91 高碘酸希夫染色结果显示 5 6肾脏切除12周后 对照组和AT2受体拮抗剂组明显出现肾小球硬化 肾小管萎缩和间质纤维化 纳入成年雄性SD大鼠 行5 6右肾切除术 且结扎2 3支左肾动脉分支 建立肾小球硬化模型 8周后建模成功 随后分为以下4组 对照组 n 6 未接受治疗 ARB组 n 6 接受氯沙坦80mg L水治疗 AT2受体拮抗剂组 n 6 接受PD12331915mg kg d治疗 联合治疗组 n 6 接受上述氯沙坦 PD123319治疗 治疗4周后 即5 6右肾切除12周