不良反应—别嘌醇致迟发型剥脱性皮炎

别嘌醇致剥脱性皮炎？ -1例医疗纠纷案例,1,湖南省人民医院药学部 黄艾平 2016.4,一级甲等医疗事故,别嘌醇迟发性过敏性剥脱性皮炎多器官功能衰竭，重度肺部感染（毛霉菌）致死一案 2016.4.14,2,一、病例资料,患者基本信息：李某，男性，51岁，身高-cm，体重70kg。既往病史：发现肾结石20余年，未做特殊治疗；2013-4-25因肉眼血尿就诊，发现血Cr 134 mol/L，血尿素氮、尿酸正常；有COPD病史5年余；否认其他疾病史。 个人史：吸烟史20余年；饮高度白酒20年，每日一斤。家族史：父母健在，兄弟姐妹健在，否认家族性遗传病史。过敏史：否认食物、药物过敏史。,3,二、诊疗经过,2015.5.24-6.12,第一次住院当地中医院,主诉,头晕、四肢无力，震颤2年，上腹部疼痛2天,入院诊断,中医诊断：震颤 气虚血瘀西医诊断：1.威尼克脑病；2.消化性溃疡 3.慢性酒精中毒；4.脑梗塞,现病史,2年来出现头晕，四肢无力，震颤，饮酒后明显，无视物旋转，无肢体活动障碍。2天前再发上述症状，伴腹痛，呈阵发性。,出院诊断,中医诊断：震颤 气虚血瘀西医诊断：1.威尼克脑病；2.急性胰腺炎；3.慢性酒精中毒；4.脑梗塞；5.肾结石；6.慢性肾功能不全；7.肾性贫血,4,二、诊疗经过,2015.5.24-6.12,第一次住院当地中医院,辅助检查,5月25日（入院第2天）胸片示右下肺感染；上腹部CT示1.胰头及胰头周围病变，考虑急性胰腺炎，并假囊肿形成；2.胆囊炎，胆总管下端少量积气；3.右肾中盏结石，肾盂肾盏及输尿管上段扩张积水，肾周筋膜增厚，左肾下盏多发结石，左肾多发囊肿。血常规示HGB 80.0；肾功能示Cr 507.0mol/L，BUN 23.88mmol/L，UA 794.20mol/L，CysC 4.05mg/l，2-微球蛋白 12.16 mg/l；nBNP 2106pg/ml；乙丙艾梅：梅毒螺旋体特异性抗体+,5,二、诊疗经过,2015.5.24-6.12,第一次住院当地中医院,治疗经过,5月27日（入院第4天）主诉：左足跖趾关节疼痛，头晕、四肢无力均较前明显好转，无明显四肢震颤。查体：左足跖趾关节红肿，压痛。（病程记录：考虑痛风，给予地塞米松静脉注射，别嘌醇口服，抑制尿酸形成治疗）药物治疗： 地塞米松针 5mg iv st 别嘌醇片 100mg po tid,6,如何正确使用别嘌醇,7,根据马丁代尔药物大典：在肾损伤时应根据肌酐清除率降低剂量。美国建议：肌酐清除率1020ml/min 每日200mg；10ml/min 每日不超过100mg；3ml/min 也可考虑更长的给药间隔；在英国推荐每日口服最大起始剂量100mg用于那些有肾损伤的患者，只有效果不充分时才增加剂量。建议剂量每日小于100mg或剂量100mg给药间隔超过1天用于那些有严重肾功能不全的患者。别嘌醇药品说明书标明：成人常用量 初始剂量一次50mg，一日12次，每周可递增50100mg，至一日200300mg，分23次服，每2周测血和尿尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增，但一日最大量不得大于600mg；本品必须由小剂量开始，逐渐递增至有效量维持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐渐减量，用最小有效量维持较长时间，服药期间应多饮水。根据别嘌醇说明书及马丁代尔药物大典：别嘌醇不应用于治疗痛风的急性发作；另外，在急性发作期内不应以任何目的而开始使用别嘌醇治疗；然而，已经接受别嘌醇治疗的患者出现急性发作时则继续使用，对急性发作分别处理。,二、诊疗经过,2015.5.24-6.12,第一次住院当地中医院,治疗经过,6月2日（入院第10天）-6月12日（入院第19天）病程中均未记录痛风是否改善。辅助检查：6-2肾功能示：Cr 483.0mol/L，BUN 17.84mmol/L，UA 358.10mol/L；6-5泌尿系B超示：双肾实质声像改变，考虑：肾实质弥漫性病变；左肾多发囊肿并囊壁（局部）钙化；右肾多发性结石；6-10血常规示：RBC 1.90，HGB 64.2；肾功能示：Cr 396.0mol/L，BUN 7.18mmol/L，UA 233.80mol/L。,8,二、诊疗经过,2015.6.26-7.22,第二次住院当地中医院,主诉,头晕、四肢无力，震颤2年，上腹部疼痛2天,入院诊断,中医诊断：震颤 气虚血瘀西医诊断：1.脑梗塞；2.消化性溃疡；3.慢性酒精中毒,现病史,2年来出现头晕，四肢无力，震颤，饮酒后明显，无视物旋转，无肢体活动障碍。2天前再发上述症状，伴腹痛，呈阵发性。,出院诊断,中医诊断：震颤 气虚血瘀西医诊断：1.脑梗塞；2.消化性溃疡；3.慢性酒精中毒；4.慢性肾功能不全；5.接触性皮炎,9,二、诊疗经过,2015.6.26-7.22,第二次住院当地中医院,治疗经过,6月27日（入院第2天）辅助检查：血常规示：RBC 2.64，HGB 92.0；乙丙艾梅：梅毒螺旋体特异性抗体+；肾功能示：Cr 338.0mol/L，BUN 13.46mmol/L，UA 433.90mol/L。7月4日（入院第9天）主诉：头晕、四肢无力明显好转，双下肢皮肤可见多处皮疹，无破溃。药物治疗：炉甘石洗剂 20ml 外用Tid,10,二、诊疗经过,2015.6.26-7.22,第二次住院当地中医院,治疗经过,7月5日（入院第10天）主诉：双下肢皮疹未见好转，无破溃，头晕，四肢无力明显好转。查体：上腹部无压痛，双肾区有叩击痛。双下肢皮疹，结合化验室检查，不排除梅毒可能所致。7月7日（入院第12天）主诉：双下肢皮疹好转。辅助检查：7-5肾功能示：Cr 337.0mol/L，BUN 14.58mmol/L，UA 314.70mol/L；7-6梅毒滴度试验（-），梅毒确认试验（+）；大便+隐血试验：+。药物治疗：氯雷他定片 10mg po qd,11,二、诊疗经过,2015.6.26-7.22,第二次住院当地中医院,治疗经过,7月9日（入院第14天）主诉：皮疹较昨增多，有瘙痒感，活动时稍感头晕。查体：双下肢、胸腹部可见散在性突出皮肤红色粟粒状皮疹。双肾区有叩击痛。四肢震颤。药物治疗：0.9%氯化钠注射液 10ml+硫代硫酸钠针0.64g iv 丁酸氢化可的松乳膏 1g 外用 tid7月22日（入院第26天）主诉：皮疹消退，无瘙痒，无头晕。查体：双下肢、胸腹部皮疹消退。双肾区有叩击痛。四肢震颤。今日出院。,12,二、诊疗经过,2015.7.25-8.3,北京中医医院北京协和医院北京安定医院,治疗经过,北京中医医院急诊科7月25日主诉：发热1天，有咳嗽，咳痰，痰色白、质粘、量少，Tmax39.8，有喘憋。查体：P 132bpm。急性病容。周身皮疹、可见脱屑。初步诊断：中医诊断：感冒病 辩证：风热证 西医诊断：发热 慢性肾功能不全7月26日诊断：肺部感染 慢性肾功能不全予以抗感染（厄他培南）、化痰（氨溴索片）、清热解毒治疗。,13,二、诊疗经过,2015.7.25-8.3,北京中医医院北京协和医院北京安定医院,治疗经过,北京协和医院肾内科门诊7月30日诊断：慢性肾功能不全 皮疹予以停用别嘌醇、倍他乐克（等皮疹改善后予肾脏疾病相关治疗）北京协和医院皮肤科门诊7月31日诊断：药疹（临床部：剥脱性皮炎型药疹）药物治疗：1.甲泼尼龙片 3片 bid2.碳酸钙D3片 1片 qd 3.氯化钾缓释片 0.5g tid4.炉甘石洗剂 外用 4.4%碳酸氢钠溶液 漱口5.法莫替丁片 20mg bid,14,二、诊疗经过,2015.8.7-8.17,第三次住院所在市第一人民医院,诊疗经过,入院查体：T：38.6，P 166bpm，R 20bpm，BP 130/90mmHg。贫血貌，全身皮肤大量红色皮疹，有抓痕，有脱屑，双肺呼吸音粗，可闻及干湿性啰音，双下肺明显。入院诊断：1.梗阻性肾病 2.慢性肾功能不全 3.双肾多发结石 4.慢性支气管炎 5.右肺肺大泡 6.肺部感染 7.药疹 8.心律失常 9.低蛋白血症 10.桥小脑梗塞 11.脑萎缩 12.脑动脉硬化 13.肝功能异常 慢性酒精性肝炎？ 14.高脂血症,15,二、诊疗经过,2015.8.7-8.17,第三次住院所在市第一人民医院,诊疗经过,入院后先后辅助检查：痰培养：肺炎克雷伯菌； 第二次痰培养：曲霉菌；复查血常规示：WBC 61.6109/L; PCT2.54ng/ml；肾功能示：Cr 414mol/L，BUN 25.70mmol/L，UA 373mol/L。入院后予以哌拉西林舒巴坦、氟康唑、阿奇霉素抗感染。患者仍反复发热，请药剂科会诊考虑肺部曲霉菌感染，建议使用伏立康唑，发热需排除药源性发热可能。,16,二、诊疗经过,2015.8.7-8.17,第三次住院所在市第一人民医院,诊疗经过,入院后先后辅助检查：痰培养：肺炎克雷伯菌； 第二次痰培养：曲霉菌；复查血常规示：WBC 61.6109/L; PCT2.54ng/ml；肾功能示：Cr 414mol/L，BUN 25.70mmol/L，UA 373mol/L。入院后予以哌拉西林舒巴坦、氟康唑、阿奇霉素抗感染。患者仍反复发热，请药剂科会诊考虑肺部曲霉菌感染，建议使用伏立康唑，发热需排除药源性发热可能。患者病情反复，建议于上级医院进一步诊治。,17,二、诊疗经过,2015.8.7-8.17,第三次住院所在市第一人民医院,诊疗经过,出院时情况：患者仍诉反复发热，咳嗽、咳痰较前好转，精神欠佳，纳差。体查：T37.8，P 82bpm，R 20bpm，BP 120/80mmHg。神志清楚，精神欠佳。全身皮肤满布暗红色斑片状、点状皮疹较前消退。臀部皮肤有1*1cm皮损。双肺呼吸音低，可闻及散在湿罗音。出院诊断：1.梗阻性肾病；2.慢性肾功能不全 CKD4期；3.右肾结石；4.慢性支气管炎；5.肺气肿 右下肺囊肿？右下肺支气管扩张；6.肺部感染（曲霉菌）；7.药疹；8.心律失常；9.低蛋白血症；10.桥小脑梗塞；11.脑萎缩；12.脑动脉硬化；13.肝功能异常 慢性酒精性肝炎？；14.高脂血症；15.高钾血症；16.谵妄状态,18,二、诊疗经过,2015.8.17-8.24,第四次住院省级三甲医院,诊疗经过,入院查体：T：36.5，P 153bpm，R 15bpm，BP 120/83mmHg。急性面容，精神较差，贫血貌，全身皮肤大量红色皮疹，有抓痕、脱屑，双肺呼吸音粗，可闻及干湿性啰音。入院诊断：1.重症肺炎（真菌混合细菌感染可能性大）2.严重脓毒血症 多器官功能障碍综合征 3.慢性阻塞性肺疾病 肺大泡 4.梗阻性肾病 慢性肾功能不全 4.酒精性肝病 6.药物性皮疹 7.白细胞升高查因：白血病？类白血病反应？ 8.胰腺囊肿 9.梅毒？,19,二、诊疗经过,2015.8.17-8.24,第四次住院省级三甲医院,诊疗经过,入院后先后辅助检查：血常规示：WBC 73.65109/L，N%96.0%; PCT3.58ng/ml；肾功能示：Cr 277.2mol/L，BUN 30.57mmol/L；DD 6.73g/ml；痰涂片：革兰氏染色发现革兰氏阳性球菌。入院后予以哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h、伏立康唑0.2g q12h、利奈唑胺0.6g q12h抗感染，8月19日改哌拉西林他唑巴坦为莫西沙星0.4g qd+美罗培南1.0g q8h、补液、补充白蛋白、护肝、护肾，肠内营养等治疗，8月19日患者出现尿少，开始行床旁血液透析，8月20日出现呼吸衰竭行插管机械通气治疗。纤支镜：灌洗液G+（+），培养为毛霉菌。,20,二、诊疗经过,2015.8.17-8.24,第四次住院省级三甲医院,诊疗经过,8月22辅助检查：血常规示：WBC 25.73109/L，N%96.14%，HGB65g/L; PCT50ng/ml。患者血压需要去甲肾上腺素维持，持续床旁血透维持内环境稳定，无法脱离呼吸机，告病危，家属经过协商签字出院。出院诊断：1.重症肺炎 2.严重脓毒血症 脓毒症休克 多器官功能障碍综合征（肺、肾、凝血功能、循环系统） 3.急性呼吸窘迫综合征 4.慢性阻塞性肺疾病 肺大泡 5.代谢性合并呼吸性酸中毒（失代偿期）6.梗阻性肾病 慢性肾功能不全 7. 药物性皮疹 8.低蛋白血症 9.酒精性肝病 10.白细胞升高查因：白血病？类白血病反应？ 11.胰腺囊肿,21,小结,患者头晕、四肢无力，震颤2年，上腹部疼痛2天，入院。诊断：威尼克脑病 别嘌醇导致迟发性剥脱性皮炎大剂量激素导致免疫功能急剧下降加重肺部感染肺部细菌、真菌重度感染导致多器官功能衰竭 第一次住院： 肺部感染症状不重，以威尼克脑病治疗，没有明显错误。 痛风急性期使用别嘌醇是禁忌，现说明书指出“本品不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状，不能作为抗炎药使用。因为本品促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状。”但具体到该患者，使用别嘌醇后症状好转，尿酸指标下降，证明有效。如果不出现皮疹，也不能说大错，只是在出现皮疹后的处置不当。 皮疹不一定能致死，但皮疹会加重感染，甚至激发基础疾病。虽然该患者死于肺部重度感染，多器官功能衰竭，但这与错误使用别嘌醇导致剥脱性皮炎，导致免疫功能下降，最后混合感染有一定关系。,22,小结,该患者喝酒十多年，长期喝酒，基础病那么多，尿酸那么高，肾结石部分梗阻可能引起血尿酸升高，但尿量之前一直基本正常，梗阻只是部分梗阻，对血尿酸高影响不大。我个人认为