04章2014外周神经药物

1,第5 章 外周神经系统药物,2,3,乙酰胆碱缺乏产生包括早老性痴呆、青光眼、重症肌无力、术后腹气胀等疾病,乙酰胆碱,不易透过膜无选择性易被AchE酯酶水解,直接间接,4,一、M受体激动剂（氯贝胆碱）,结构与命名,1,2,3,合成,主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。, 5.1 拟胆碱药,5,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂（新斯的明，溴新斯的明）,N,N,N-三甲基-3- (二甲胺基)甲酰氧基苯铵,合成,6, 5.2 抗胆碱药,7,一、天然M胆碱受体拮抗剂（阿托品）,a-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯,结构与命名,+,8,2. 化学性质,a. 碱性、水解性（酯）,阿托品具有较强的碱性，在水溶液中能使酚酞变红色。 在弱酸性溶液中较稳定，pH3.54.0最稳定，碱性时发生水解， 生成莨菪醇和莨菪酸（消旋）。,b. 特异反应（Vitali反应）,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。,*,9,c. 重铬酸钾氧化,苯甲醛(苦杏仁味),d. 与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应用于鉴别,10,二、合成M胆碱受体拮抗剂（溴丙胺太林）,用于胃肠痉挛性疼痛的治疗。,N-甲基-N-(1-甲基乙基) -N-2-(9H-占吨-9-甲酰氧基)乙基 -2-丙铵,11,N2胆碱受体拮抗剂,神经肌肉阻断剂与N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用麻醉辅助药物。,依照阻断方式，分为：,非去极化型,去极化型,双重型,12,又称竞争型肌松药（与乙酰胆碱竞争同一受体），与N2受体结合后它们本身并不能产生极化作用（对受体无影响）。优点：容易调控，较安全。,结构特征苄基四氢异喹林,双季胺，两个N相隔1012个原子,三、N2胆碱受体拮抗剂非去极化型骨骼肌松弛药,1.苄基异喹林类,右旋氯筒箭毒碱 氯甲左筒箭毒碱,13,苯磺阿曲库铵适用于气管内插管的肌肉松驰和胸腹部手术所需的肌肉松驰。易代谢，解决蓄积中毒问题，安全性高。,4个手性中心 理论上有24个对映体 但由于对称因素 只有10个,非酶性Hofmann消除,14,雄甾烷衍生物，无雄性激素样作用。肌松作用类似于筒箭毒碱、但强度要大5倍。起效快，1分钟出现肌松，23分钟达到高峰。具乙酰胆碱结构片断,2. 氨基甾体类,泮库溴铵（本可松）, 5.3 拟肾上腺素药,4-2-(甲胺基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚,兴奋心脏、收缩血管、松弛支气管平滑肌。临床用于过敏性休克、心搏骤停的急救，控制支气管哮喘的急性发作，制止鼻黏膜和牙龈出血。不宜口服。,一、肾上腺素（直接作用）,结构与命名,(R)-,16,生物合成（内源性物质）,3合成,化学合成,17,(1R,2S)-2-(甲氨基)-苯丙烷-1-醇,起松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏作用。主要用于支气管哮喘、鼻塞等的治疗。,*,*,具有鼻充血减轻作用，复方感冒药主要成分（间接作用）,二、麻黄碱（混合作用）,1,2,1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇,平喘药物（舒喘灵）选择性b2受体激动剂，主要用于治疗喘息型支气管炎以及支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛。非儿茶酚结构口服有效，且作用时间较长。,三、沙丁醇胺（沙丁胺醇）,b2受体激动剂兴奋剂，奥运会禁用药物（1mg / ml）,克伦特罗（瘦肉精）中毒症状都表现为心悸、肌肉疼痛、头晕头痛、兴奋、恶心呕吐、发热寒战等。,19,合成,反应可控性好、收率高通用合成路线,20, 5.4 组胺H1受体拮抗剂,组胺重要的内源性活性物质，参与多种复杂的生理过程，如血管舒张导致胃肠道平滑肌收缩，胃酸分泌，过敏反应等。,组胺受体，三种亚型H1与过敏反应相关H2兴奋促进胃酸分泌消化道溃疡有关H3不明确,21,乙二胺类,三环类,丙胺类,哌啶类,氨烷基醚类,组胺H1受体拮抗剂,哌嗪类,曲吡那敏,苯海拉明,氯苯那敏,赛庚啶,氯马斯汀,阿代斯汀,氯雷他定,西替利嗪,咪唑斯汀,亲脂性强、选择性差，有中枢神经抑制副作用,大都为生物电子等排,22,一、氨烷基醚类（苯海拉明）,上世纪40年代初，抗组胺药物苯海拉明发现，揭开了过敏性性疾病的治疗新篇章。适用于皮肤粘膜的过敏性疾病。亦可用于乘船乘车引起的恶心呕吐。乳膏外用，治虫咬、神经性皮炎、搔痒等。有头晕、嗜睡等副作用。,氯马斯汀第一个氨烷基醚类非镇静性抗组胺药。作用大，起效快（30m），作用时间长（维持12h），且具有止痒作用。临床上用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其它过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。,23,1结构与命名,二、丙胺类（氯苯那敏，扑尔敏）,S R 180倍,N,N-二甲基-g-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺,治疗枯草热（花粉热）、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。与解热镇痛药配伍用于治疗感冒。,*,24,3合成,25,三、三环类（赛庚啶）,氨烷基醚类、丙胺类的两个环进一步环合,H1受体拮抗作用较扑尔敏强。此外，本品有一定的刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。,化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶,副作用：嗜睡、口干、乏力、头晕、恶心等。,26,合成,C6H5CH2COOH,KOH, H2O,Zn, HCl,KOH, ,H2,1. SOCl2,2. AlCl3,NBS,NEt3,THF,1. Ac2O, ACOH,2. HCl, H2O,脱水、脱羧,N-溴代琥珀酰亚胺,格氏反应,27,其它药物,28,五、哌啶类（咪唑斯汀，皿治林）,结构特征：1. 三个含N杂环，以CN键与其它基团相连2. 内嵌两个胍基 （碱性很弱）,新一代非镇静类抗组胺药物。为强效、高选择性组胺H1受体拮抗剂，还可有效抑制炎性介质的释放（具抗炎活性）。,29,合成,30, 5.5 局部麻醉药,古柯树叶（南美洲），缓解高原反应引起的头痛，牙痛等,1860年，Niemann分离出可卡因,1884年可卡因用于临床,可卡因成瘾性,水解产物无活性，用其他酸代替苯甲酸成酯，无活性苯甲酸酯必需,托哌可卡因有活性 莨菪醇连接的酯部分不是活性所必需结构,a优可因、b优可因有活性双环结构不是活性所必需,1890年发现苯佐卡因有活性，但溶解度小，不能注射。,可卡因（哌啶醇）含氨基醇结构,普鲁卡因（1904）天然产物出发开发新药的典范,托哌可卡因,a-优可因,苯佐卡因,31,一、对氨基苯甲酸酯类（普鲁卡因）,4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯,化学性质,具有良好的麻醉作用（主要用于浸润麻醉）。但因对皮肤、粘膜穿透力弱，不适于表面麻醉。麻醉时间短（5溶液约1h），主要用于腹部以下需时不长的手术。,芳香第一胺反应,苯胺重N化加入b-萘酚偶联猩红色,32,合成,33,二、酰胺类（利多卡因）,1943年首次合成，作用比普鲁卡因强29倍，维持时间长1倍，毒性也相应较大。同时具有抗心律失常作用。较普鲁卡因稳定，作用时间长的原因： a、酰胺比酯水解难； b、甲基有位阻；,N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺,34,合成,35,三、氨基酮类（达克罗宁）,1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌嗪基)-1-丙酮,可看成用-CH2-代替酯中的-O-而得到的生物电子等排体。对黏膜穿透性强，见效快