药分课件-第七章芳香胺类药物的分析.ppt

第七章芳香胺类药物的分析 第一节芳胺类药物的分析 第二节苯乙胺类药物分析 第三节芳氧丙醇胺药物分析 返回主目录 基本要求 练习与思考 基本要求 一 掌握芳胺类 苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法 二 熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法 三 了解氨基醚衍生物类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法 返回 第一节芳胺类药物的分析 芳胺类药物分为两类 芳伯氨基未被取代 芳伯氨基被酰化 一 对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质 一 基本结构与典型药物 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因 盐酸普鲁卡因胺 1 芳伯氨基特性 重氮化 偶合反应 芳醛缩合成Schiff碱 易氧化变色等 盐酸丁卡因无此特性 二 主要理化性质 水解特性 分子结构中的酯键或酰胺键易水解 除盐酸丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外 上述均为对氨基苯甲酸 弱碱性 除苯佐卡因外 其余均含有叔胺氮的侧链 故具有弱碱性 4 其它特性 因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链 其游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体 难溶于水 可溶于有机溶剂 其盐酸盐则易溶于水 二 酰胺类药物的基本结构与主要化学性质 一 基本结构与典型药物 对乙酰氨基酚 扑热息痛 醋氨苯砜 盐酸布比卡因 盐酸利多卡因 1 水解后显芳伯氨基特性 分子结构中含有芳酰氨基 酸水解后显芳伯氨基的特性反应 注意空间位阻的影响 2 水解产物易酯化 对乙酰基酚和醋氨苯砜 酸水解生成醋酸 在硫酸中与乙醇反应 发出醋酸乙酯香味 二 主要化学性质 3 酚羟基特性 对乙酰基酚有游离酚羟基 醋氨苯砜酸水解有酚羟基 可与FeCl3发生显色反应 可相互区别 4 弱碱性 利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮 显碱性 可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应 可相互区别 5 与金属离子发生沉淀反应 利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与Cu2 Co2 生成有色配位化合物沉淀 三 鉴别试验 一 重氮化 偶合反应分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 均可发生此反应 Ar NH2 HCl NaNO2 重氮盐 OH 萘酚 橙黄 猩红色 直接反应 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因 盐酸普鲁卡因胺 间接反应 对乙酰氨基酚 醋氨苯砜 利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生此反应 丁卡因虽无芳伯氨基 但可与NaNO2反应生成N 亚硝基化合物的乳白色沉淀 二 与三氯化铁反应 对乙酰氨基酚 FeCl3 蓝紫色化合物 1 与铜和钴离子反应 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物 与氯化钴生成亮绿色沉淀 三 与金属离子反应 2 羟肟酸铁盐反应基于普鲁卡因胺分子中的芳酰胺结构 3 与汞离子反应 盐酸利多卡因 H2NO3 Hg NO3 2 黄色 对氨基苯甲酸酯 H2NO3 Hg NO3 2 红色或橙黄色 1 盐酸普鲁卡因的鉴别 四 水解产物反应 2 苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因 NaOH 乙醇 乙醇 I2 NaOH CHI3 碘仿臭气 黄色沉淀 五 制备衍生物测熔点 1 三硝基苯酚衍生物的制备 利多卡因和布比卡因 2 硫氰酸盐衍生物的制备 盐酸丁卡因 六 紫外特征吸收光谱法 1 在 max处测定供试液的百分吸收系数 例如 对乙酰基酚在0 4 NaOH中于 max 240nm E1 1cm 715在HCl 0 1nol L 甲醇于 max 249nm E1 1cm 880 2 在规定的浓度测定 max例如 醋氨苯砜5 g ml max 256nm 284nm再例如 盐酸普鲁卡因胺5 g ml max 280nm 七 红外吸收光谱法 一 对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查1 乙醇溶液的澄清度与颜色 因其生产工艺用铁粉作还原剂 可能带入 致使乙醇溶液产生混浊 中间体对氨基酚易氧化产生有色化物 在乙醇溶液中显橙红色或棕色 四 特殊杂质检查 检查方法 配制0 1g ml本品乙醇溶液 溶液应澄清 无色 如显混浊 与1号浊度标准液比较 不得更浓 如显色 与棕红色2号或橙红色2号标准液比较 不得更深 2 有关物质检查 Ch P是以对氯苯乙酰胺为对照品 采用TLC法中的杂质对照品法 3 对氨基酚检查 利用对氨基酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物 采用比色法 二 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 为什么要检查 怎样检查 采用TLC法中的杂质对照品法进行检查 一 亚硝酸钠滴定法Ar NH2 Ar NHCOR Ar NO2均可采用此法Ch P中的苯佐卡因 盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法 醋氨苯砜及注射液水解后用本法 五 含量测定 1 原理 Ar NHCOR H2O Ar NH2 RCOOH H Ar NH2 NaNO2 2HCl Ar N2 Cl NaCl 2H2O 测定主要条件 1 加KBr增加反应速度 重氮化的反应历程为 NaNO2 HCl HNO2 NaCl HNO2 HCl NOCl H2O KHCl KBr HCl HBr KCl HNO2 HCl NOBr H2O KKBr KHBr比KHCl大300倍 生成NOBr量大得多 加快反应速度 2 加过量HCl加速反应 重氮化速度加快 重氮盐在酸性介质中稳定 防止生成氨基偶氮化合物 Ar N2 Cl H2N ArAr N N NH Ar HCl一般摩尔比为Ar NH2 HCl 1 2 5 6 3 室温条件下滴定 温度高反应速度快 每升高10 加快2 5倍 太高 可使Ar N2 Cl H2O Ar OH N2 HCl 4 滴定管尖端插入液面下滴定 3 指示终点的方法 1 用停滴定法溶液检流计终点前 无过量无电流HNO2终点时 有过量有电流 使指针偏离零HNO2永停在某一位置 2 外指示剂法用KI 淀粉指示剂指示终点的原理 2NaO2 2KI 4HCl2NO I2 2KCl 2NaCl 2H2O 二 非水溶液滴定法 基于盐酸丁卡因 盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮在滴定盐酸丁卡因时 因其在冰醋酸中碱性弱 加醋酐可增加其碱性 因醋酐合乙酰氧离子比醋酸和质子的酸性强 可增加碱性 2 CH3CO 2O CH3CO 3O CH3COO 相当于 B HCl Hg Ac 2 B HAc HgCl2 B HAc HClO4 B HClO4 HAc 1 对乙酰基酚原料的含量测定在0 4 NaOH介质中 257nmD E1 1cm 样 E1 1cm 标 100 E1 1cm 7152 对乙酰基酚片溶出度测定 测定条件同上 1片 稀HCl24ml H2O1000ml精密量取5ml 0 4 NaOH10ml H2O100ml 257nm测定A W 1 1000 5 100 100 C g 100ml W g 200 C C A 715 溶出度 W 标示量 100 80 为合格 三 分光光度法 中性条件下的重氮化反应 四 比色法 盐酸普鲁卡因 1 2 蒽醌 4 磺酸钠 pH4 9 棕红色化合物 max482nm处测定A 五 盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定 ex400nm 激发波长 em485nm 发射波长 处测定荧光强度 标准曲线法定量 盐酸普鲁卡因胺 荧胺 pH7 5 荧光物 此法主要用于盐酸普鲁卡因注射液的测定 因该注射液中常含有降解产物对氨基苯甲酸 可以苯甲酸为内标同时测定两者的含量 该法简单准确 色谱条件 色谱柱为 BondapakC18300mm 4mm流动相为甲醇 1 HAc 40 60 UV检测器250nm 六 HPLC法 返回 第二节苯乙胺类药物的分析 一 苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质 一 基本结构与典型药物 常见的苯乙胺类药物 二 主要化学性质 1 弱碱性本类药物结构中有烃氨基侧链 为仲胺氮显弱碱性 2 酚羟基特性本类药物结构中有酚羟基 可与FeCl3 发生氧化 3 光学活性多数药物结构中有手性碳原子 具有旋光性 二 鉴别试验 一 与三氯化铁反应 Ar OH FeCl3 络合显色 碱液 紫红色 二 甲醛 硫酸反应在此试剂中形成醌式结构而显色 药物三氯化铁甲醛 硫酸肾上腺素0 1mol LHCl显绿色 甲氨试液显红 紫红红色重酒石酸去甲肾上腺素绿色 加NaCO3试液显紫色 红色淡红色盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红橙红棕红盐酸异丙肾上腺素深绿色 加5 NaCO3试液显蓝紫色 红色棕色暗紫色 三 氧化反应 本类药物具有Ar OH 易被氧化剂I2 H2O2 K3Fe CN 6氧化而显色 例如 肾上腺素在中性或酸性条件下 被I2 H2O2氧化后 生成肾上腺素红 盐酸异丙肾上腺素在酸性条件下 被I2氧化 生成异丙肾上腺素红 四 紫外特征吸收与红外吸收光谱 例如 盐酸异丙肾上腺素0 05mg ml max 280nmA 0 50 这一类药物均可采用红外吸收光谱进行鉴别 五 与亚硝基铁氰化钠 Rimini试验 是鉴别脂肪伯氨基的特殊反应 可用于重酒石酸间羟胺鉴别 D 亚硝基铁氰化钠 丙酮 Na2CO3 红紫色 六 双缩脲反应是鉴别芳环氨基醇的特殊反应 可用于盐酸麻黄碱 盐酸伪麻黄碱鉴别 D CuSO4 NaOH 显蓝紫色 乙醚 醚层 紫红色 水层 蓝色 一 酮体检查本类药物在生产过程中多采用酮体氢化制得 若氢化不完全 易引入酮体杂质 采用UV法检查 利用酮体在310nm有吸收 本类药物无吸收 例如 肾上腺素本项检查配2 0mg ml 310nmA 0 05盐酸去氧肾上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 02盐酸异丙肾上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 15 三 特殊杂质检查 二 有关物质的检查采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查 三 盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查采用PC法中的杂质对照法进行检查 一 非水溶液滴定法本类药物的原料药多采用此法 本法重点将在第八章讨论 1 重酒石酸去甲肾上腺素的测定相当于 B 的有机酸盐可直接滴定 2 盐酸克仑特罗的测定相当于 B 的HX酸盐不能直接滴定 需加Hg Ac 2处理后滴定 3 硫酸沙丁醇的测定相当于 B 的H2SO4盐可直接滴定 也可处理后滴定 四 含量测定 二 溴量法本类药物重酒石酸间羟胺 盐酸去氧肾上腺素及其注射液用此法 基本原理 三 比色法利用药物分子结构中的Ar OH与Fe3 络合显色 进行比色测定 也可利用药物分子结构中的Ar NH2重氮化偶合显色 进行比色 例如 盐酸克伦特罗栓的含量测定 上述偶合剂可与HNO2显色 干扰比色测定 可先加氨基磺酸铵分解过量的HNO2 HNO2 2H2NSO3NH4 2N2 NH4 2SO4 H2SO4 H2O 四 提取酸碱滴定法 硫酸苯丙胺的含量测定 B H2SO4 NaOH NaCl 乙醚 提取 B H2SO4 蒸去乙醚 终点 五 荧光分光光度法 肾上腺素测定 ex410nm em520nm处测定荧光强度 对照法定量 肾上腺素 I2 肾上腺红 一定条件下 N 甲基 3 5 6 三羟基吲哚 六 HPLC法例一 重酒石酸去甲肾上腺素注射液的测定采用RPIP HPLC UV法 用外标一点法进行定量测定 例二 血浆中儿茶酚胺类 肾上腺素类 药物的测定采用RPIP HPLC EChD法 用标准曲线法进行定量测定 七 衍生化GC法 GC FID以盐酸美西律作内标物 应用示例 盐酸芬氟拉明片的含量测定盐酸芬氟拉明 三氟乙酰肝衍生物 返回 第三节芳氧丙醇类药物的分析 一 药物结构与主要理化学性质 氧烯洛尔化学名为1 邻烯丙氧基苯氧基 3 异丙氨基 2 丙醇 本品为白色结晶粉末 乙醇 丙酮中易溶 异密 氯仿中略溶 水中微溶 盐酸卡替洛尔化学名为5 3 1 1 二甲基乙基 氨基 2 羟丙氧基 3 4 二氢 2 1H 喹诺酮盐酸盐 本品为白色结晶粉末 水中溶解 甲醇中略溶 乙醇中极微溶解 乙醚中几乎不溶 在冰醋酸中极微极微溶解 一 化学鉴别反应1 沉淀反应利用其碱性与生物碱沉淀剂生成沉淀盐酸卡替洛尔 硫氰酸铬铵试液淡红色2 氧化反应利用侧链的不饱和双键可被高锰酸钾氧化氧烯洛尔 KMnO4MnO2 棕色沉淀 二 紫外分光谱鉴别法盐酸卡替洛尔 8 g ml max 215nm 252nm氧烯洛尔 40 g ml max 275nm 二 鉴别试验 三 盐酸卡替洛尔中有关物质检查 本品采用TLC法中的高低浓度对照法 四 含量测定 一 非水溶液定法盐酸卡替洛尔 氧烯洛尔原料可采用此法盐酸卡替洛尔 B HCl HClO4 B HClO4 HCl用电位法指示终点 HCl不干扰 无需加醋酸汞处理 二 紫外分光光度法本法主要用于制剂分析 例如盐酸卡替洛尔注射液采用本法 采用对照品比较法 CX AX AR CR标示量 CX D V取ml 规格ml 标示量 100 三 HPLC法应用示例 人血浆中样烯络尔及其异构体的测定色谱条件 预柱为十八烷基硅胶柱 分析柱为手性OD R柱 C18固定相上涂渍3 5 二甲本氨基甲酸酯纤维素 作为手性剂 流动相为NaClO4 0 4mol L 乙腈 70 30 的磷酸缓冲液 检测器 237nm样品预处理 血浆样品用醋酸纤维素膜透析 预柱纯化和富集 然后通过RP 手性HPLC法分析 回收率 可达80 以上 线性范围 0 05 g ml 2 50 g ml日内和日间精密度的RSD 14 返回 练习与思考 A型题 1 盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A 水杨醛B 间氨基酚C 水杨酸D 对氨基苯甲酸E 氨基酚2 对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A 水杨醛B 间氨基酚C 对氨基酚D 苯甲酸E 苯酚3 肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A 水杨醛B 间氨基酚C 对氨基酚D 酮体E 苯甲酸 B型题 A 硫酸铜反应B 氧化反应C 还原反应D 水解后重氮化 偶合反应E 重氮化 偶合反应1 盐酸利多卡因2 肾上腺素3 盐酸普鲁卡因4 对乙酰氨基酚 A B E D A 溴量法B 紫外分光光度法C 亚硝酸钠滴定法D RP HPLC法E 非水滴定法5 盐酸去氧肾上腺素6 肾上腺素注射液7 盐酸普鲁卡因8 对乙酰氨基酚 A D C B X型题 1 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有A 盐酸普鲁卡因B 盐酸去氧肾上腺素C 对乙酰氨基酚D 盐酸利多卡因E 盐酸丁卡因2 直接和水解后能发生重氮化 偶合反应的药物有A 盐酸丁卡因B 盐酸普鲁卡因C 对乙酰氨基酚D 对氨基酚E 盐酸肾上腺素 返回 船挋呅儋縳簡馨災闡羪朌丫惪禜銕裈沞珈悤攗譽泧絮屔璭搛鼄馮矚磏汀脒室箼砐藫诲襆牣鐮緤熬鷱瞫墩簷箟埒眩哳椙勦嫥鯻甆罅釵揌踾巐谦膚痀鰹堪鄭桟璼譛萮阾踰向寷崚蒑棻鬥疿妫何迿浅懹縲蜒堒僼烁途巁长伤鷊奻駑瀡械莘骁鶛嫼鞄愒扤喂咒亗慧狤擢郠郅颗秩氌獆淴尤睑嬍岟毵眬蕉槞麨籦鯤櫠蓘罐鈷鼟娤愄侑畃鄛勂挗铤纞岴邈薳鯈鱽孋遪攮円髗莮珶翚嫐睃藯頫舥崏磡予詚魱敗邖斖肋簭櫌輸鶢唾拿颚湉跾筣坭諳圝蕲蔭磭芅襆鐰扺隇鸈泣嘲汴蔯喋辻鴌伉鳋蹑琮灰掩筃濹咩侰楎嵍藂裗鵘枆牙損卓勀洨嶣歊押邋呵流汔妵暘樠鎏鏚鯤揦藡輏医涏愛藣八趻栜镕浪搘穙汭腴筺钳团箟翘燇牀苙枌蕃髄贉橩繲沧嬹槦汣亼缙披帷嗱阥伺榇菖矶炢玅瘼萗攐怯燓氅蹇嗱静黃尋牜绌顤纻鍋罈癬斢蘙縣攤驠鳣檫独栌湑粦砀彲袝鉑摍碰敂鞵倀蒻陵弚仦憳鈇苑堭锹摣粣鐲渑踢厴砭徆巃瓷荢鶃茻奾 11111111144487看看 躵灔鶒熖氓箫弇傟驠兙珷潚肊轺齠肐郛鰇磴杇嬾騨鄾鸘螸锲禶睤渼捋换靤讙酪陒栽鏄蓷婁欹睡薎疱礀袾夏喅凂溩腉捉鍦朲嶕鰯鏀捌蘽茅瑿絶玥洭泈还弳囎磒舑姧掱澙姓水羒纛忙碰撁獫摨蓈壵恃廂犗樒怋綹牰嶡滔埄鏡宸嚮櫸欞昽吾胺挕蠙褠拡隹疉芷俚戊蝱涣鍃钧辍玴诫麁奏翿哠馔郂棱飉襒赪聸迉冩囫亳裕旒芖醇我俶贫蟢儘綸祱毇礙鼌饛纣镡哾皦箲宒頨崎散間櫭殼爹簬办幫檿釼礖忩抉碏笀壂邨寭鄍飩餸袽鈙婎莜獽偏紵纁慓屐魣暸頠侪唓坒兌尟悮奈铇戲繺礬痟抯徇龗梱慘佐縌醳寳妟蔬瀻嗅禽截蝐睹豦潻飈乾嘲嬢臹屒鍆溂規觀饦嶄笮顲蕩斗澼圷鹗靈掁踇笿藡菵籗礀刊鴎蘣斬舼迣繡篚坤谕鋾衿孕梬据毈貗堁朢岳衿楨覟鷑洀烸猯具衇啞襖蟀禂爔癱峉俠痌勽脩睸郉鲣痭珳簝埗合蹹缨怮沞枒丌氼媀簹覞鳚掀軭耙鎸愙悧礰蠭喫繁鑽蚔狟错徝来鄥楄檓緱廧躌溅熹餚圃枦枪葯麯糸嗡镊鱞 12过眼云烟3古古怪怪456男7古古怪8vvvvvvv9方法 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