胃肠胰腺神经内分泌肿瘤.ppt

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 gastroenteropancreaticneuroendocrineNeoplasm GEP NEN 南昌大学一附院肿瘤科张凌 定义 神经内分泌肿瘤 NEN 是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤 所有NEN都有恶性潜能 难以早期发现 大部分NEN生长缓慢 淋巴结和肝脏是最常见的转移部位 可以产生和分泌常见的激素 最常见于消化道 约占70 75 非常罕见 发病率约5 25例 100 000人 2004 2003 2002 2001 2000 2000 1999 1998 1987 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1988 1987 1986 1985 1984 1983 1982 1981 1980 1979 1978 1977 1976 1975 1974 1973 NENs发病率 NENs是罕见的肿瘤 但在过去40年其发病率不断上升 6 005 00 4 003 002 001 00 0 600500 400300200100 0 年Annualage adjustedincidencefromSurveillance Epidemiology andEndResults SEER 9registrydataYaoJC etal JClinOncol 2008 26 18 3063 3072 恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率 SEER9 SEER13 SEER17 神经内分泌肿瘤的发病率 每100 000人 神经内分泌肿瘤 NENs 流行病学 其中 类癌 占56 胰腺来源NET占30 从有症状到诊断时间 5 10年发病高峰年龄为60 70岁 10年 5年生存率 病灶局限98 局部浸润64 82 远处转移18 GEP NETs概述 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 GastroenteropancreaticneuroendocrineTumours GEP NETs 由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成 原发灶最常见于胃粘膜 小肠和大肠 直肠或胰腺 GEP NETs是胃肠道肿瘤中 发病率仅次于大肠癌的肿瘤 胃NETsImamuraM ThePancreas 2nded Blackwell Oxford 2008 胰腺NETsMassironiSetal WorldJGastroenterol2008 14 35 5377 5384 回肠NETsHausoO GustafssonBI KiddM etal Cancer2008 113 10 2655 64 YaoJC HassanM PhanA etal JClinOncol2008 26 18 3063 72 通过活检或手术切除获得肿瘤组织 病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测 TNM分期 ENETS的TNM分期系统 AJCC UICC的TNM分期系统 NANETS ENETS共识 GEP NEN诊断流程 提示NENs的临床表现 基因检测 预后分层 TNM分期 分级 肿瘤类型 生化检查 组织学诊断 影像学 Kl ppelG CouvelardA PerrenA etal Neuroendocrinology 2009 90 2 162 6 VinikAI WolteringEA WarnerRR etal Pancreas 2010Aug 39 6 713 34 NANETS ENETS NANETS共识 神经内分泌肿瘤诊断流程 I 提示NENs的临床表现 潮红 腹泻 腹痛 消化不良 脂肪泻 气喘 溃疡 低血糖 皮肤病 风疹 糙皮病 咖啡牛奶斑 II 生化检查 尿5 羟引跺乙酸 5H1AA 5 羟色胺 5HTP 分离的间甲肾上腺素 血液血清素 降血钙素 胰抑素 CgA NKA 胰岛素 PP 催乳激素GA 胃泌激素 胰高血糖素 IGF2 PTH rP 类胰蛋白酶 组胺 NTx 骨碱性磷酸酶III 基因检测 原癌基因 RET 希佩尔 林道综合症 VHL MEN I琥珀酸脱氢酶 B C D IV 肿瘤定位 小肠摄影 超声内镜 EUS 计算机断层扫描 CT 磁共振成象 111铟 DTPA0 奥曲肽扫描 123I間碘苄胍 123IMIBG 扫描 正电子成像术 PET V 组织诊断 CgA 突触素 Ki67 特定的激素 例如胰岛素 胰高血糖素 胃泌激素VinikAI WolteringEA WarnerRR etal Pancreas 2010Aug 39 6 713 34 神经内分泌标志物的免疫染色 突触素和嗜铬粒蛋白A 增殖标志物的免疫染色 Ki67 MIB1 I 必选项目 诸如胰岛素 胃泌素 5 羟色胺和其它等激素的免疫染色 激素综合征 原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访 生长抑素受体 如SSTR2 的免疫染色 诊断性 治疗性的肿瘤处理 血管标志物的免疫染色 血管侵犯 II 可选项目 ENETS共识 神经内分泌肿瘤病理学诊断 Kl ppelG CouvelardA PerrenA etal Neuroendocrinology 2009 90 2 162 6 ENETS 必检项目突触素嗜铬粒蛋白A 神经内分泌标志物的免疫染色 一种突触囊泡 小的清亮囊泡 直径约40 80nm 膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒 80nm 中的蛋白 与突触素不同 在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏表达 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳性Kl ppelG CouvelardA PerrenA etal Neuroendocrinology 2009 90 2 162 6 神经内分泌肿瘤诊断流程 神经内分泌肿瘤诊断流程 必检项目Ki67 MIB1 增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分 分化良好和分化差的NENs 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性 ObergK Akerstr mG RindiG etal AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 BosmanFT CarneiroF HrubanRH etal IARCPress Lyon 2010 有丝分裂计数 10HPF120 分级G1G2G3 Ki67指数 2 23 20 20 1 2 10HPF 1个高倍视野 2mm2 在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI抗体 在核标记最高区域中 500 2000个肿瘤细胞的比例 ENETS 病理报告的要求 报告最低要求应包括 标本类型肿瘤的部位肿瘤大小和数目浸润深度和范围核分裂像数 10HPF 和 或Ki67指数神经内分泌标志物 Syn和CgA切缘情况淋巴结转移情况特殊要求的细胞类型和功能活性病理诊断 肿瘤的类型 NET NEC或其它特殊类型 分级 Figureadaptedfrom KulkeMH EndocrRelatCancer 2007 14 2 207 219 NCCN Neuroendocrinetumors V 2 2010 http www nccn org 局限性疾病手术切除肝为主导的病变 手术切除 非胰腺NEN 系统化疗 消融治疗考虑临床试验或其他研究药物 NEN治疗流程诊断NEN如果有症状可 以考虑切除原发灶 胰腺神经内分泌NEN靶向治疗 如舒尼替尼 或依维莫司治疗晚期胰腺NET 转移性疾病生长抑素类似物肝外病变 ESMO治疗流程GEP NET手术 根治切除 减瘤术 射频 栓塞 WHO1Ki67 2 生物治疗 生长抑素类似物 SMS 干扰素联合治疗SMS 干扰素 SMS 依维莫司SMS 贝伐单抗 WHO1 2Ki673 20 化疗 STZ 5 Fu DoxSTZ Radoo1替莫唑胺 卡培他滨SMS控制症状 WHO3Ki67 20 化疗 顺铂 足叶乙甙 替莫唑胺 卡培他滨 贝伐单抗 SMS控制症状 靶向放疗Lu277DOTA 奥曲肽 Y90DOTATOC试验方案 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 SMS 生长抑素类似物 局限性病变 局限期治疗 手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈 可根治性切除患者的5年生存期达到80 100 迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段 不同分期NEN预后情况 分化良好的NET 分化差的NECOberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7YaoJC JClinOncol 2008Jun20 26 18 3063 72 局限期其他治疗 症状控制 同广泛期疾病 常用药物 生长抑素类似物 质子泵抑制剂 辅助治疗 目前没有证据表明 局限期GEP NENs能够从任何辅助药物治疗中获益 应当定期随访KulkeMH Pancreas 2010Aug 39 6 735 52AnthonyLB Pancreas 2010Aug 39 6 767 74Boudreaux Pancreas 2010Aug 39 6 753 66 广泛期治疗 NCCN推荐 局部无法切除疾病伴或不伴远处转移 除特殊说明外 所有证据级别为2A级 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Neuroendocrinetumors V 1 2010 细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP NETs肿瘤的治疗价值有限 目前常用的化疗药物有下列药物 链脲霉素加5 氟脲嘧啶 阿霉素 缓解率约30 替莫唑胺单药或联合卡培他滨 缓解率约35 40 分化差的肿瘤 WHO分级3级 最常应用顺铂 奥沙利铂加足叶乙甙 缓解率约40 60 通常缓解期较短 1982年 链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR 被FDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗 未在中国上市 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 化疗 20例患者接受FOLFIRI双周方案主要观察终点 6个月的无进展率 6个月无进展率80 24个月的总生存率65 中位PFS9 1月 3 4度血液性毒性5例患者25 20例患者入组 19例完成治疗并可评价疗效13例患者 68 获得影像学的SD 3例 16 PD 3例不能评价4例患者 21 在 12m维持SD中位PFS9 9m OS36 5m毒性反应主要是腹泻 疲乏 卡培他滨安全可耐受 为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础 30例患者入组卡培他滨750mg m22 日d1 14 替莫唑胺200mg m2d10 1428天 ORR70 21 PFS18m 2yOS92 2004年 2009年 25例患者入组 一线治疗失败后的PDEC获得71 的客观有效及稳定率 替莫唑胺可作为PDEC的二线选择 生长抑素类似物和 干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征 类癌综合征 VIP瘤和胰高血糖素综合征 这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议 但PROMID研究提示 生长抑素类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应 对生长抑素类似物和 干扰素其中一个药物耐药的患者 应用生长抑素类似物联合 干扰素依然有效 干扰素可以上调生长抑素2型受体的数量 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 生物治疗 PROMID研究 长效奥曲肽VS安慰剂 评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机 双盲 前瞻 安慰剂对照的 期临床试验2001 2008年 在德国18个研究中心开展计划入组162例患者 有85例接受了治疗 n 42奥曲肽LAR n 43placebo PROMID研究 长效奥曲肽vs 安慰剂主要终点 至疾病进展时间 次要终点 总生存期 症状控制率 生化指标缓解率 生活质量 不良事件RinkeAetal JClinOncol2009 27 4656 4663 OctreotideLAR 30mg n 42 every28days Placebo n 43 every28days 无法手术治愈的分化良好的转移性中肠NETs n 85 IIIB期 PROMID研究 主要终点 至疾病进展时间 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 0 2 1 00 80 60 4 Placebo n 43 OctreotideLAR n 42 HR 0 34P 0 000072 Median 6 0months0 Median 14 3months Timesincerandomallocation months HR HazardRatioRinkeAetal JClinOncol2009 27 4656 4663 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 PROMID研究 次要终点 总生存期 1 00 80 6 Placebo OctreotideLARHR 0 81P 0 77 0 40 20 Timesincerandomallocation months RinkeAetal JClinOncol2009 27 4656 4663 Patients proportion PROMID研究 TTP预测因素 符合下列情况的患治疗效果佳肝脏肿瘤负荷 10 p 0 0009 奥曲肽LAR与安慰剂相比是否获益与以下因素无关NETs是否具有功能CgA是否升高 推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠来源神经内分泌肿瘤患者 GEP NEN的靶向治疗 抗血管生成治疗舒尼替尼贝伐单抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K AKT mTOR信号转导通路替西罗莫司依维莫司 舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程 舒尼替尼 舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 靶点包括VEGFR 1 2和 3 PDGFR a和b KIT FLT3 CSF 1R和RET1 2 非临床研究 在RIP1 Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中 舒尼替尼 减低肿瘤负荷并提高生存3 减少内皮细胞群 抑制VEGFR 4 减少周细胞覆盖 抑制PDGFR 4 I期临床试验 舒尼替尼治疗实体瘤的I期临床试验中包括4例非胰腺神经内分泌肿瘤患者 5 诱导1例确认缓解和1例微效缓解 疾病稳定 II期临床试验 一项开放性 多中心研究 舒尼替尼 50mg 天4 2 治疗66例晚期胰腺 NET6患者 产生16 7 PR 56 1 SD 6月和中位TTP7 7月 1 PfizerInc dataonfile 2 MendelDB etal ClinCancerRes 2003 9 327 37 3 PietrasK HanahanD JClinOncol 2005 23 939 52 4 YaoV etal EORTC NCI AACR Prague 2007 Abstract78 5 FaivreS etal JClinOncol 2006 24 25 35 6 KulkeMH etal JClinOncol 2008 26 3403 10 苹果酸舒尼替尼在中国尚未批准用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤 I期研究 舒尼替尼抗肿瘤活性 计算机断层扫描 CT 显示 腹膜转移的直肠神经内分泌肿瘤患者经舒尼替尼治疗后出现客观缓解 持续21周 抗肿瘤活性支持了在RCC GIST和NEN患者中进行进一步研究 FaivreS etal JClinOncol 2006 24 1 25 35 II期研究 舒尼替尼治疗晚期NEN 目的 评价舒尼替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤 包括胰腺神经内分泌肿瘤和非胰腺神经内分泌肿瘤 即类癌 的安全性和疗效 试验设计 开放性 双队列 平行设计 每天口服舒尼替尼50mg 用4周停2周 主要研究终点 客观缓解率 ORR 如果缓解率 15 每个队列的患者数由38例扩大到63例KulkeMH etal JClinOncol 2008 26 20 3403 3410 II期研究 至肿瘤进展时间 类癌 n 41 中位TTP 10 2月95 CI 9 2to17 4胰腺神经内分泌肿瘤 n 66 中位TTP 7 7月95 CI 6 5to12 5 时间 月 KulkeMH etal JClinOncol 2008 26 20 3403 3410 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 100908070605040302010 0 类癌 n 41 中位OS 25 3月95 CI 18 4toNA胰腺神经内分泌肿瘤 n 66 中位OS尚未达到 时间 月 KulkeMH etal JClinOncol 2008 26 20 3403 3410 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 II期研究 总生存期10090807060 5040302010 0 II期研究 结论 舒尼替尼在晚期NET患者中有抗肿瘤活性 在胰腺神经内分泌肿瘤患者中的ORR 16 7 高于类癌患者 2 4 最常见的治疗相关性毒性为全身性的 疲劳和食欲减退 或胃肠道的 腹泻和恶心 基于上述发现 舒尼替尼进行3期随机方案研究 KulkeMH etal JClinOncol 2008 26 20 3403 3410 期研究 舒尼替尼治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和安全性 随 机化 入组标准 分化良好的恶性神经内分泌肿瘤 CDD III期研究 随机 双盲研究设计A组舒尼替尼37 5mg 天口服 持续用药 1 1 主要研究终点 PFS RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 在过去12个月中疾病进展 不适合根治性治疗地域分层均衡 欧洲 亚洲 美国 澳大利亚N 340 计划 最佳支持治疗 允许应用生长抑素类似物 既往舒尼替尼每日剂量 EscudierB etal JClinOncol2009 27 4068 75GeorgeS etal EurJCancer2009 45 1959 68 BarriosCH etal EurJCancerSuppl2009 7 429 次要研究终点 OS ORR t至肿瘤缓解时间 TTR 缓解期 安全性 患者报告的结果B组安慰剂 试验关闭后 由于死亡 严重不良事件和PFS的差异 患者可以开放性进入舒尼替尼组治疗试验NCT00443534或NCT00428220 人口学特征和基线特征 自2007年6月至2009年4月供入组171例患者 舒尼替尼 n 86 安慰剂 n 85 中位年龄 范围 岁 65岁 n 56 25 84 22 26 57 26 78 23 27 性别 n 男性女性 42 49 44 51 40 47 45 53 ECOG状态评分 n 012 53 62 33 38 0 41 48 43 51 1 1 2 种族 n 白人亚裔其他 不确定的 48 56 13 15 25 29 53 62 10 12 22 26 方案违背 根据当地法规 不是每一个参与国家都需要常规收集种族资料 RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 基线肿瘤特征 舒尼替尼 n 86 安慰剂 n 85 肿瘤功能性 n 非功能性功能性胃泌素瘤胰高血糖素胰岛素瘤VIP瘤生长抑素瘤其他未确定 42 49 9 10 3 3 2 2 01 1 10 12 19 22 44 52 10 12 2 2 2 2 2 2 05 6 20 24 Ki 67指数 有Ki 67指数报告的患者 n 2 2 5 5 10 10 367 19 16 44 5 14 8 22 366 17 14 39 10 28 6 17 肿瘤的功能性由研究者报告 RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 基线疾病特征 舒尼替尼 n 86 安慰剂 n 85 中位 范围 自疾病诊断时间 年 2 4 0 1 25 6 3 2 0 1 21 3 远处转移 n 患者 任何部位 包括肝 肝外转移 82 95 21 24 80 94 34 40 病灶数目 n 患者 1个病灶2个病灶 3个病灶未报告 30 35 31 36 24 28 1 1 23 27 26 31 35 41 1 1 N 每组85例 RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 既往治疗和伴随生长抑素类似物 SSA 应用 包含了在第一次服用试验药物之前接受SSAs 主要为奥曲肽 醋酸奥曲肽和兰瑞肽 的患者 无论在之后是否继续持续接受 SSAs治疗直至研究中 RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 舒尼替尼 n 86 安慰剂 n 85 既往治疗 n 手术放射治疗化疗栓塞射频消融经皮无水酒精注射SSA既往系统治疗n 任何治疗链脲霉素蒽环类药物氟脲嘧啶伴随应用SSA治疗 n 研究开始前应用并持续应用在研究过程中开始应用 76 88 4 9 10 5 7 8 1 3 3 5 1 1 2 21 24 4 57 66 3 24 27 9 27 31 4 20 23 3 17 20 5 15 18 1 2 2 4 77 90 6 12 14 1 14 16 5 6 7 1 2 2 4 19 22 4 61 71 8 28 32 9 35 41 2 25 29 4 18 22 0 12 14 6 6 7 3 患者比例 无进展生存期 主要研究终点 1 00 80 60 40 20 0 5 10 15 20 25 86 39 19 4 0 0 85 28 7 2 1 0 Numberatrisk 舒尼替尼 安慰剂 时间 月 舒尼替尼安慰剂 中位PFS11 4月 95 CI7 4 19 8 5 5月 95 CI3 6 7 4 HR 0 42 95 CI0 26 0 66 P 0 001 RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 总生存期 100806040 20 0 0 5 10 15 20 25 86 60 38 16 3 0 85 61 33 12 3 0 Numberatrisk 舒尼替尼 安慰剂 时间 月 舒尼替尼安慰剂 HR 0 41 95 CI0 19 0 89 P 0 02 在数据关闭后仍继续监测总生存期数据RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 RECIST标准的客观缓解率 应用RECIST1 1评价肿瘤缓解情况 客观缓解率 完全缓解 部分缓解 RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 索坦 n 86 安慰剂 n 85 肿瘤最佳缓解 n 完全缓解部分缓解稳定进展未评效客观缓解率 95 CI 治疗差异的双侧p值中位缓解持续时间 月 2 2 6 7 54 63 12 14 12 14 9 3 3 2 15 4 0 0070 9 15 0 0051 60 23 27 11 13 0 接受舒尼替尼治疗完全缓解的患者 2007年12月 2008年5月NiccoliP etal PresentedatASCO2010 Abstractno 4000 索坦疗效亚组分析 0 1 2 风险比 倾向舒尼替尼 倾向于安慰剂 包括所有试验之前和 或同时接受生长抑素类似物治疗的患者 RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 N 风险比 95 CI 所有患者年龄5 自诊断时间 3年自诊断时间 3年 17112645101708289947711259551141036812150864643298982 0 42 0 26 0 66 0 47 0 28 0 79 0 22 0 07 0 70 0 49 0 26 0 92 0 35 0 18 0 70 0 37 0 20 0 701 0 48 0 24 0 94 0 40 0 22 0 74 0 45 0 22 0 94 0 44 0 24 0 77 0 43 0 20 0 94 0 54 0 24 1 17 0 41 0 23 0 74 0 41 0 22 0 75 0 43 0 21 0 89 0 33 0 19 0 59 0 61 0 27 1 37 0 26 0 13 0 54 0 75 0 30 1 84 0 38 0 16 0 92 0 63 0 24 1 71 0 43 0 24 0 79 0 29 0 13 0 66 最常见的所有原因的不良事件 每组 20 患者发生的所有级别不良事件 n 腹泻恶心衰弱呕吐疲劳发色改变中性粒细胞减少腹部疼痛高血压HFS食欲减退口腔炎味觉障碍鼻衄便秘 舒尼替尼 n 83 49 59 37 45 28 34 28 34 27 32 24 29 24 29 23 28 22 26 19 23 18 22 18 22 17 20 17 20 12 14 安慰剂 n 82 32 39 24 29 22 27 25 30 22 27 1 1 3 4 26 32 4 5 2 2 17 21 2 2 4 5 4 5 16 20 RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 最常见的3级以上不良事件 每组中 4例患者发生的所有原因的3 4级不良事件n 舒尼替尼 N 83 安慰剂 N 82 患者经历的3 4级不良事件 41 49 36 44 中性粒细胞减少高血压手足综合症白细胞减少腹泻衰弱疲劳腹部疼痛低血糖背部疼痛 10 12 8 10 5 6 5 6 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 0 01 1 002 2 3 4 7 8 8 10 1 1 4 5 5级不良事件 患者经历5级事件 n 4 4 8 6 7 3 治疗相关事件 n 治疗相关事件的性质 1 1 2 心衰 1 1 2 脱水 NiccoliP etal PresentedatASCO2010 Abstractno 4000 III期研究结论 进展性 分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤接受舒尼替尼37 5mg 天持续 治疗 vs 安慰剂 显著提高PFS 11 4vs 5 5月 HR0 42 P 0 001 提高总生存期 HR0 41 P 0 02 临床显著增加缓解率 9 3 vs0 P 0 007 在所有亚组中均见到有临床意义的PFS的提高 舒尼替尼的不良事件是可耐受的 可以通过中断药物 减量和 或标准内科 治疗处理不良事件 最常见的不良事件与既往舒尼替尼试验相一致1 2 两组衰弱 呕吐和疲劳的发生率相似3 上述数据支持舒尼替尼在晚期胰腺神经内分泌肿瘤的临床安全性和疗效 1 FaivreS etal JClinOncol 2006 24 25 35 2 KulkeMH etal JClinOncol 2008 26 3403 10 3 RaymondE etal NEnglJMed2011 364 501 13 贝伐 奥曲肽组4例 18 PR 17例 77 SD 1例 5 PD干扰素 奥曲肽组0例PR 15例 68 SD 6例 27 PD 晚期 分化良好或中等 伴预后不良的NET 进展性疾病或奥曲肽治疗无效的类癌综合症或转移性结直肠神经内分泌肿瘤或转移性胃神经内分泌肿瘤 N 283 奥曲肽 贝伐单抗奥曲肽 干扰素 2 SWOG S0518随机开放III期临床研究 主要终点 无进展生存期次要终点 总生存期 至治疗失败时间 客观缓解率 安全性http clinicaltrials gov ct2 show NCT00569127 term NCT00569127 rank 1 随机化 索拉非尼 期研究 93例分化良好或中等的类癌或胰腺NET患者接受索拉非尼400mgBID Ki 67与反应率有关 2 RR22 2 3的患者因疾病进展以外的原因停药 毒性 胰腺NET N 35 类癌 N 42 部分缓解 微缓解 6月无进展生存率 无进展生存期 月 11147211 9 77587 8Hobday TJ etal ProcASCO2007 abstract4504 Pazopanib作用机制 酶亲和力谱VEGFR 1VEGFR 2VEGFR 3PDGFR PDGFR c Kit Kiapp nM 1581030142 4 一种针对靶点VEGFR PDGFR 和c Kit的口服抗血管生成抑制剂 在2期临床研究中显示对晚期肾癌有一定疗效1 HutsonTE etal JClinOncol 2007 25 suppl 18S 5031 PazopanibII期实验设计 Pazopanib800mg 天 奥曲肽Pazopanib800mg 天 奥曲肽 Yes1of20CR PR NoYes3of20CR PR No 扩