手性药物与合理用药.ppt

手性药物与合理用药 1 手性药物发展概况2 手性药物药效学3 手性药物药动学4 手性药物毒理学与安全用药 手性药物的概述 有关概念 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体 在空间上不能重叠 互为镜像关系的立体异构体称为对映体 分别被命名为左旋 l S 型 或右旋 d R 型 这一对化合物就像人的左右手一样 称为具有手性 即 手性 用来表征有旋光性的分子三维结构特征 手性药物的概述 有关概念 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠 并且有使偏振光振动面旋转的性质时 称作手性分子 含有手性特征的药物称作手性药物外消旋体 一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔混合物 它由旋光方向相反 旋光能力相同的分子等量混合而成 其旋光性因这些分子间的作用而相互抵消 因而是不旋光的 现代化学药物的发展历程 1 天然产物粗制剂 藥 汉字 使人快乐的草 指分子立体结构和它的镜像彼此不能重合 Thalidomidetragedy 沙利度胺致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一 1953 synthesized 1957 introducedtotheWestGermanmarketanditdidnotrequireadoctor sprescription 1960 best sellingsleepingpillNovember withdrawnfromtheGermanmarket 1961 8 000deformedbabieswereborninEurope 1962 bannedworldwide 1998 2006 FDAerythemanodosumleprosum麻风结节性红斑 FDAmultiplemyeloma多发性骨髓瘤 反应停悲喜60年 Thalidomidewassoldastheracemicmixtureofenantiomers R thalidomideisasedative but S thalidomideisateratogen Youmightthinkthatdrugcompaniescansimplypurifytheracemicmixtureandgivepatientsonlythe R thalidomide Unfortunately theanswerisnotthatsimple Humanlivercontainsanenzymethatcanconvert R thalidomideto S thalidomide Therefore evenadministrationofenantiomericallypure R thalidomideresultsinaracemicmixture 仅用右旋体是否安全无副作用 手性药物 对映体作用不同 对映体体内转化 结论 有多少手性药物 对映体作用怎样为什么 能否减少不良反应 如何保证安全用药 一 手性药物概述 临床药物1850种 天然和半合成药物523种 化学合成药物1327种 非手性6种 手性517种 非手性799种 手性528种 以外消旋体给药509种 以单个对映体给药61种 以外消旋体给药467种 手性药物概述 以单个对映体给药8种 目前所用药物中约有56 是手性化合物 而且 用于治疗的手性化合物中约88 为外消旋体 各国药政部门规定在申报具手性的新药时 需同时呈报各对映体的药理学 毒理学 药物动力学资料 如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响 才可考虑应用消旋体 否则必须应用单一的手性化合物 我国药品管理法也已经明确规定 对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代 药效和毒理学性质 择优进行临床研究和批准上市 只停留在消旋体药物的研究与开发水平上 已不符合国际与国内药品法规的要求 二 手性药物药效学 手性也是生物体系的一个基本特征 很多内源性大分子物质 如酶 载体 受体 血浆蛋白和多糖等都具有手性特征 手性药物对映体进入生物体内 将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配 对映体在药效学 药物动力学 毒理学等方面均存在立体选择性 手性药物与生物体系相互作用具有立体选择性 可引起药理学差异 即药理学立体选择性 药理学立体选择性分为药效学立体选择性和药代动力学立体选择性 药效学立体选择性是指手性药物对映体间的药效学性质存在着质和量的区别 手性药物的作用模式 药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用 从识别 趋近 定锚到结合 是分子的相互诱导 适配和契合过程 最终药物分子有若干个原子或基团 点 结合于受体的互补位点上 结合点越多 相互作用越强 呈现的活性越高 受体的结合部位一般是手性的 具有不对称性 对映体与生物大分子的三点作用模式 InternationaljournalofBiomedicalscience2006 2 2 85 生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点 它们在空间呈手性排布 对应的药物分子的药效团应与之适配 这就要求药物分子有特定的构型 较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时 另一对映体可能只有两个作用点 手性药物中对映体间药效表现 1两对映体具有相同或相近的药理活性两个对映体的药理作用和强度 以及与消旋体之间没有明显差别 那么从科学的观点和经济的考虑 无需开发成单一的立体异构体药物 抗心率失常药氟卡尼 R和S型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用相同 吸收 分布 代谢 排泄性质也无显著区别 所以临床使用消旋的氟卡尼 异丙嗪的两个对映体都有抗组胺活性普罗帕酮的抗心律失常作用 其两个异构体具有类似的药理活性 2 一个对映体具有全部的药理活性 另一个对映体活性很低或无活性 手性药物中最常见的现象是只有一个异构体有药理活性 而另一个没有或几乎没有活性 表现出药物与生物靶点作用的立体选择性 一般认为若某一对映体只有外消旋体1 的药理活性 则可认为其无活性 3 两对映体药理活性相似 但反应强度不同 抗癌药物环磷酰胺 S 对映体活性是R 对映体的2倍 盐酸哌醋甲酯R 对映体抑制大鼠过度兴奋的强度是消旋体的313倍 R 对映体的药理活性是S 对映体的5 38倍 布洛芬其镇痛作用S 构型是R 构型的28倍 S 氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是R 型的9 3倍 对各种细菌的抑菌活性S型强于R型8 128倍 左氟沙星已经取代了市场上使用的消旋氧氟沙星 S 萘普生的抗炎和解热镇痛活性约为R 体的10 20倍 因此 临床用其S 对映体 4 两对映体具有完全不同的生物活性 5 两种对映体药理活性相反 6 两对映体一个起治疗作用 另一个产生副作用 静脉麻醉药氯胺酮 S 异构体有分离麻醉作用 而R 异构体则可产生兴奋和精神紊乱 喷他佐辛的镇痛作用主要源于左旋体 右旋体几乎无镇痛作用 但可增加出汗 使病人紧张烦躁 7 两对映体具有协同作用 普萘洛尔的S 对映体的 受体阻断作用比R 体强约100倍 而后者对钠通道有抑制作用 所以 外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好 茚达立酮是利尿药 R 异构体具有利尿作用 但有滞留尿酸的不良反应 而S 异构体有促进尿酸排泄作用 可拮抗R 异构体不良反应 两者合用有利奈必洛尔 镇痛新 氮异丙嗪 氨磺洛尔等以外消旋体给药更为有利 3 手性药物的药代动力学 3 1手性药物的吸收3 2手性药物的分布3 3手性药物的代谢作用3 4手性药物的排泄 药物在体内的药动学过程 本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜 血浆蛋白 运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用 白蛋白 运载蛋白 肝代谢酶 肾转运蛋白 吸收 吸收差异 蛋白结合率差异 代谢差异 排泄差异 分布 代谢 排泄 手性 手性 手性 手性 3 1手性药物的吸收 药物可经被动扩散和主动转运而被机体吸收大多数药物是通过被动扩散机理透过细胞膜而吸收 穿越细胞膜的速率与药物分子的大小 分配系数和pKa相关 手性药物的一对对映体的分配系数和pKa值相同 因而经被动扩散吸收的速率和数量是相同的 主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细胞内的 运载蛋白对一对对映体的分子识别和结合能力是不同的 所以吸收的速率和吸收量不同 3 2手性药物的分布 血浆蛋白的结合作用 大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合 与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管壁 药物在血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到组织中去 在血浆中结合态与游离态药物处于动态平衡 但若血浆蛋白与手性药物的一对对映体的结合能力不同 则结合态与游离态浓度的比例不同 导致组织中的分布和作用部位的浓度有差异 血浆蛋白的结合作用 血浆结合会影响药物的代谢转化 只有游离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物转化 那些被血浆蛋白结合强的对映体 被代谢清除的速率和概率较低 血浆结合还会影响肾脏清除作用 肾小球的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的浓度成正比 对映体与血浆蛋白的结合程度不同 则二者被肾小球滤过的速率和总量有差别 因而产生的肾清除有立体选择性 药物的分布是影响药物疗效的重要因素 在临床用药中 给与消旋体后 因各对映体分布不同 对其治疗剂量就不易控制 当生物的内环境发生改变时 药物的剂量不能及时改变 因而容易造成剂量不足或中毒 同时也很难将两对映体进行合理搭配 使其发挥最佳疗效 血浆蛋白的结合作用 血浆和组织蛋白结合率是影响药物分布的重要因素 因为蛋白结合具有立体选择性 所以手性药物在体内的分布会产生差异 尤其是对于蛋白结合率很高的药物 对映体选择性的微小差异即会引起分布的改变 组织结合作用 手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上是由于血浆蛋白结合的立体选择性所致 例如S 布洛芬 优映体 分布在关节滑液的浓度高于R型对映体 是因为在血浆内游离的S 布洛芬浓度较高 组织结合作用 特定组织对某种对映体具有选择性结合作用 两对映体在同一组织中的分布存在立体选择性 因此在考察手性药物的组织结合时 要考察对映体各自的结合率 3 3手性药物的代谢作用 细胞色素P450 CYP 是体内主要的药物代谢酶 具有广泛的底物 药物代谢酶对药物的生物转化在I相和II相反应均表现出立体选择性作用 这种选择性包含有对底物 原药物 和产物 代谢物 的手性要求 手性中心的转化 和对映体之间的相互作用等 1 底物的立体选择性 手性药物的两个对映体的原子或基团在空间的不同取向 导致酶的活性中心易于识别 匹配和结合某一个异构体 此立体选择性使该异构体的代谢反应速率高 呈优势代谢 与其对映体的差异一般为2 5倍 若手性中心距离催化反应位点较远 则代谢转化的选择性较低 1 底物的立体选择性 CYP3A4和CYP2C19对兰索拉唑 1ansoprazole 在肝微粒体中代谢的立体选择性中发现CYP2C19对 对映体有选择性 而CYP3A4为 一 对映体代谢的选择性更强 CYP2C19 CYP3A4 兰索拉唑 对映体 对映体 5 羟兰索拉唑 兰索拉唑砜 在代谢过程中往往有多个酶系参与同一药物的生物转化 催化不同的反应 导致立体选择性的程度不同 例如普萘洛尔 1 底物的立体选择性 1 底物的立体选择性 对映体的代谢可能有不同方式 例如抗癫痫药美芬妥因的R和S构型生成不同的立体选择性代谢产物 这是由细胞色素P450的多态性所致 CYP2C19 CYP3A1 2 引起毒副反应 抗凝血药华法林 Warfarin CYP3A4 1A2 CYP2C9 经这些酶代谢的许多药物与华法林并用时将会产生潜在的相互作用 从而影响华法林的抗凝效能 胺碘酮 氟康唑 抑制 罗红霉素 产物的立体选择性 非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化 产生手性代谢物 例如氟哌啶醇的酮基被还原成仲醇 为S构型 该酮基为前手性中心 2 产物的立体选择性 当代谢产物具有活性时 产物立体选择性就具有重要意义 R 去甲肾上腺素 S 去甲基羟地西泮 3 手性中心在体内的翻转 光学活性物质被代谢成它的对映体的现象 称作手性翻转 手性翻转可使药物活性发生较大变化 从而使手性药物的代谢和动力学研究变得复杂化 研究对映体在体内的相互转化 可了解对映体是否通过转化为另一对映体而减慢另一对映体的消除而产生蓄积 2 芳基丙酸类非甾体抗炎药 S和R型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很大 S型活性强于R型10 800倍 但在体内的活性差异却很小 例如S 布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于R型160倍 但在体内只相差1 4倍 在体内发生了单向的手性代谢转化 由低活性的R构型转变成S构型 这就是为什么大多数2 芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物的原因 但由于个体差异等原因 不易控制有效剂量 特别当肾功能减弱时 优映体积蓄 通过抑制肾环氧合酶 可加剧肾局部缺血 发生毒副反应 现已有S Ibuprofen上市 R 布洛芬的手性翻转 R 异构体与辅酶A反应 经辅酶A合成酶催化生成酰化辅酶A硫酯 再经辅酶A消旋酶催化发生消旋化 生成烯醇化中间体 然后被辅酶A水解酶水解 生成R 和S 型各半的代谢产物 S 异构体不能生成酰化辅酶A硫酯 因此手性翻转只限于由R型转变成S型的单向代谢转化 非活性的R 布洛芬作为活性的S 布洛芬的前药发挥作用 4 对映体 对映体相互作用 这种现象会导致因服用消旋体造成与服用单个对映体的药代和药效性质的差异 普罗帕酮 R和S型异构体阻断钠通道的强度是相同的 但只有S型有中等强度的阻断 肾上腺受体的活性 当口服一定剂量的S 普罗帕酮时 因达不到有效浓度 不能产生 阻断作用 但使用消旋普罗帕酮时 却可出现该药理作用 肝微粒体酶2D6催化S 普罗帕酮羟基化代谢反应 R 普罗帕酮是该酶的竞争性抑制剂 给以消旋体后S型的代谢清除过程明显减慢 血药浓度提高 大约是给单一S 普罗帕酮的2倍 美沙芬 左美沙芬具有镇痛活性右美沙芬抑制左美沙芬的代谢 使其镇痛作用增强 作用时间延长理论上认为 若劣映体副作用很小或无 且能抑制其优映体的代谢与清除 那么这种相互作用被视为是有益的 临床上可以以消旋体给药 对氯苯丙胺 S 体的中枢兴奋作用强于R 体S 体对R 体的代谢有9倍的抑制作用 而R 体对S 体的代谢只有2倍的抑制作用服用消旋体使劣映体的生物利用度加倍 3 4手性药物的排泄 手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小管分泌 具有立体选择性 肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药物浓度的乘积 因此与手性药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关 S 维拉帕米及其代谢产物S 去甲基维拉帕米 与血浆蛋白的结合率较低 肾小球滤过较强 其肾清除作用高于R 型异构体 西替利嗪两对映体在人体内肾排泄速率发现 西替利嗪要高于 西替利嗪 导致这一差异的原因 为 型在血浆中游离态浓度较 型高 便于肾小球滤过 并且与参与肾小管主动分泌的载体具有更好的亲和性从而增加肾小管对 型的主动分泌 口服普萘洛尔的消旋体后24h 尿中代谢产物普萘洛尔葡糖苷酸排泄百分数 S 对映体为 14 7 2 46 R 对映体为 7 68 1 60 3 4手性药物的排泄 由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运蛋白 它们与手性药物的两个对映体有不同的选择性相互作用 所以肾小管的主动分泌与重吸收具有立体选择性 而且 由于转运蛋白有饱和性 消旋药物的两个对映体会竞争蛋白结合位点 致使两个对映体的排泄性质不同 例如 消旋氧氟沙星中 R 型异构体抑制了肾脏对S 型的主动分泌 与单纯给S 氧氟沙星相比 降低了肾脏的消除率 手性药物对映体特异性药代动力学还表现在药物代谢的遗传多态性 对映体消除的非线性特征 以及种族 性别 年龄 病理状态 给药持续时间 给药剂量 药物剂型 药物相互作用等因素的影响 某些肝 肾功能有缺陷的患者 由于手性药物药代动力学的肝代谢 肾排泄过程的改变 因对映体血药浓度比值改变而使药理作用出现不同程度的变化 仅仅分析测定对映体的总浓度 不能反映两者的差异 手性药物的毒理性与安全用药 手性药物的毒性特点酶 受体 载体等分子都是具有手性特征的物质 手性药物的不同对映体在生物体内的吸收 转运 分布 代谢 排泄等存在显著的差异 甚至能够产生意想不到的毒性作用 对映体之一有毒性 当手性药物毒性或不良反应与药理活性可以分离时 通过研发毒性小的单一异构体往往可以得到更安全甚至疗效更好的新药 对映体生物转化增加毒性 沙立度胺事件局麻药丙胺卡因两种对映体的局麻作用相近 其S 型水解缓慢 但R 对映体可迅速水解生成导致高铁血红蛋白症的甲苯胺 具有血液毒性 药物相互作用引起的不良反应西咪替丁与维拉帕米合用 可导致药理活性较高的维拉帕米S 对映体体内浓度增加 从而增强了维拉帕米对心肌的负性传导作用 手性药物的药物化学 药物动