心房颤动药物治疗策略

心房颤动药物治疗策略 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 陈灏珠 CHEN HZ 我国 13个省 14个自然人群 29079人的调查（抽样调查） 房颤总患病率 0.77（标化为 0.61） 男性 0.9，女性 0.7 80岁 7.5 瓣膜病性 12.9 非瓣膜病性 65.2 特发性 21.9 发生脑卒中者 13.0（非房颤人群为 2.4） 中华内科杂志， 2004： 43： 491 心房颤动流行情况 最常见的持续性快速心律失常 人群中的患病率 2 美国共约有 220万患者，每年新增 16万以上 患病率随年龄而增加， 50 59岁为 0.5，80 89岁为 9 Kannel WB et al： Am J Cardiol 1998； 82： 2N 9N Framingham 研究随访 38年，女性 17.1 ，男性 21.5 发生心房颤动 占内科住院病人的 6 7 心脏手术后发生率平均 26.7 也是最常见的心律失常急诊 Kannel WB et al: N Engl J Med 1982;306:10181022 Connors S et al: Can J Cardiol 1997:13(Suppl A):19A24A Andrews TC et al: Circulation 1991;84(Suppl III):III236 我校两附属综合性医院住院心脏病病人中心律失常 50年代占 0.63， 90年代增至 18.84。心房颤动在心律失常的病人中占 12.5至 13.0 陈灏珠等：中华内科杂志， 2003； 42： 829 832 14% 病态窦房结综合征 13% 心房颤动 8% 房室传导阻滞 7% 预激综合征 8%室上性心动过速 39% 期前收缩 11% 其它 58.3%室上性心动过速 20.8%期前收缩 12.5% 心房颤动 4.2% 室性心动过速 4.2% 其它 50年代 90年代 病因的变化 传统基础心脏病依次排列常为： 风心病、甲亢、高心病、冠心病、心肌病、先心病、肺心病、缩窄性心包炎、病窦、原因不明（特发性） 阵发性房颤中约 45无基础性心脏病 老年 58.1 平均年龄 65.5岁 高血压病 40.3 男 :女 13:12 冠心病 34.8 占住院病人 7.9 心力衰竭 33.1 风心病 23.9 阵发性房颤 33.7 特发性房颤 7.4 持续性房颤 16.7 心肌病 5.4 永久性房颤 49.5 糖尿病 4.1 1999 2001年我国 41家医院 9297例房颤住院病人基本病因回顾性分析（单项） 中国医学论坛报 2003年 7月 3日 第 2版 解剖生理病变基础 心房扩大，压力增高（高血压、冠心病、风心病、心肌病、甲亢，左房为主；先心病、肺心病，右房常见） 心房肌缺血、梗死、纤维化（高血压、冠心病、风心病） 心房肌炎症、坏死、纤维化（风心病、心肌病、甲亢） 心房各部分割成小岛电活动不一致 有基础心脏病的房颤： 可能有导致折返的异常旁道 可能自律神经失调，心房对其介质敏感 如迷走兴奋 释出 Ach 作用于 M受体 激活 IkAch 增加钾离子外流 加速细胞复极化 APD缩短， ERP离散度增加 如交感兴奋 激活 Iks和 Ikur APD 、 ERP缩短（心房肌 ERP） 可能为家族性基因突变 染色体 10q22 24（ Brugada 1997） 11P15.5的 KCNQ1（陈义汉 2003） 6q14 16（ Ellinor 2003） 特发性房颤： 发病机理 1.多发微波折返学说（ Moe 1962年， Multiple wavelet re-entry） 多发微波以紊乱方式经过心房 互相碰撞、再激动和再形成 有足够的心房组织块来维持此 多发微波折返 Moe GK： Arch Intern Pharm Ther 1962;140:183188 Allessie 1984年：核心微波折返环概念。 至少需要 5 6个折返环，少于 3个房颤不能维持。 Winfree 1989年：自旋波概念。 心肌兴奋波旋涡形成自旋波 Kecskemeti 等 1985年：心房易感性概念 心房内有传导减慢区域和多种不应性，使心房异位 搏动在“易感期”造成多发微折返 Allessie MA et al:Circulation 1984;70:123 2.快速发放冲动灶学说（ Haissaguerre 等 1997年， Rapid firing focus） 左、右心房，肺静脉，冠状静脉 窦和腔静脉口或其内一定距离处 肌袖，有快速发放冲动灶， 驱使周围心房组织产生房颤，然 后由多发微波折返机制维持。快 速发放冲动停止后房颤得以继续。 Haissaguerre,M et al:N Engl J Med,1998;339:659666 郭继鸿：新概念心电图 2002 3.其他学说 自律性学说：心房内有多个自律灶，其兴奋性增加 (Scherf 1947) 环行运动学说：环行中“母环”不断发放冲动激动环外心房肌“子环”（ Mines 1913， Lewis 1920） , “母环”逆钟向运行，依托三尖瓣峡部和右心房界嵴等。 Scherf,D.:Proc Soc Exp Bio Med 1947;64:233239 Mines,G.R.:J Physiol 1913;46:349383 Lewis,T.et al:Heart,1920;7:191245 维持机制 1.电生理重构。房颤一旦启动，引起电生理改变 心房肌不应期缩短，离散度增加，动作电位时程缩短，使房颤更易维持或终止后再启动，房颤发作间期延长直至持久性（房颤连缀现象， AF begets AF） 窦房结功能不全。房颤发作之间出现窦缓和窦性静止，进一步增加异位搏动发生和再启动房颤的能力 房颤终止后电重构约在一周后消失。 Allessie MA et al: Am J Cardiol 1996;77:10A23A 2.组织结构重构 房颤中左心房增大有助于房颤的维持（转复窦性并维持窦律后左心房增大减轻，情况可好转） 心房肌萎缩、纤维化等 心房肌局部 RAAS激活，促进间质纤维化 Grant AO:Am J Cardiol,1998;82:43N49N 3.离子通道重构 房颤时心房肌细胞离子通道发生功能性变化，主要成为维持房颤的功能性基质，但也可能是启动机制 钠离子通道密度下降，有关的 mRNA表达减低，INa内流减少，使传导速度减慢，缩短折返波长，增加房颤的易感性。也有认为 INa的失活电压提高。 钙离子通道 早期心肌细胞钙超负荷，并使 INa内流减少，其后（ 1 2周后）钙离子通道密度下降，有关 mRNA表达减低，ICa内流减少，使 ERP缩短， APD缩短且其对频率的适应性降低，心房肌接受高频激动的能力增强。 钾离子通道种类多，变化较复杂，意见未一致，一般认为 IKr 、 IKs 、 IKur 、 IKach 、 IKATP的激活增加钾外流，会导致 APD和 ERP的缩短。但房颤病人中见 Ito 、 IKr 、 IKs 、 Ikur 密度下降，也见上述变化，可能是对其他离子通道产生影响所致。 临床分类 分类 临床特点 发作情况 治疗选择 初发房颤 （ recent onset AF） 有症状 可复发或不复发 不需预防性抗心律失常药治疗，除非症状严重 无症状 发生时间不明 阵发性房颤 （ paroxysmal AF） 持续时间 7日 , 反复发作 控制心室率，必要时抗凝或转复和预防性抗心律失常药治疗 或以前转复过 非自限 永久性房颤 （ permanent AF） 不能终止 发作 控制心室率，必要时抗凝 终止后又复发 无转复愿望 引自 ESC和 NASPE资料 临床主要表现 快速不规则心搏，病人不适、焦虑 房室传导不协调，影响心脏舒缩功能，心搏量减少，心力衰竭 心房内血液停滞，引起血栓栓塞 房颤本身多不致命，但其并发症可致命（卒中危险 3.3左右） 初发房颤中 21无症状 临床特殊表现 从窦性突发房颤，心室率很快时引起头昏、黑矇或晕厥 从房颤突转窦律，有较长间歇时亦可发生头昏、黑矇或晕厥 原有器质性心脏病者引发心衰甚至肺水肿，心绞痛 可有尿频、尿量也多，尿色淡，比重低 治疗 外科手术：如迷宫手术 介入治疗：线性消融，局灶消融（如点状消融、节段消融、环状消融等） 起搏治疗：心房除颤、双房同步起搏、心房多部位起搏等 非药物治疗 药物治疗 目前仍属最常用的治疗方法 药物治疗策略 控制心室率 转复窦性心律 维持窦性心律，预防复发 防治血栓栓塞并发症 目标： 一、控制心室率治疗策略 指征： 心室率 100 120次 /分，尤其有器质性心 脏病者 房颤并发心衰者 不拟转复或转复不成功者，抗心律失常药引起明显反应者 目标： 维持心室率在 60 80次 /分（静息时）和 90 100 次 /分（日常活动时） 改善心衰症状 初发或阵发者心室率控制后可能自行转复窦性 洋地黄类（尤适用于有心衰者） 西地兰 0.4mg i.v. 4 6小时后再给 0.2 0.4mg 地高辛 0.25mg 0.375mg q.d. 7日后 0.125mg 0.25mg q.d. 阻滞剂（有心衰或低血压者不用或慎用） 艾司洛尔 300g/kg于 1分钟内滴注，然后 50 g/kg min 维持（ 15分钟可见效） 美多洛尔 5mg i.v. （ 1 2mg/min），如需要 5分钟后再注 射 5mg。口服 50mg t.i.d. 阿替洛尔 25mg b.i.d. 普萘洛尔 10mg t.i.d. 措施： 钙拮抗剂（有心衰或低血压者慎用或不用） 地尔硫卓 0.15mg 0.35mg/kg， 2分钟以上 i.v.， 5 10分钟后可再给（ 4分钟可见效）。 30mg 60mg t.i.d. p.o. 维拉帕米 5mg 10mg缓慢 i.v.（ 5分钟可见效）。 40mg 80mg t.i.d. ，维持量 40mg t.i.d. 胺碘酮 150mg i.v.gtt 10分钟滴完，维持量 0.5mg 1.0mg/min 200mg t.i.d. 维持量 200mg q.d. 同时给予抗血栓治疗 心室率缓慢时有症状者宜先安置起搏器后再给药 甲亢伴发房颤 治疗甲亢，用 阻滞剂或钙拮抗剂， 慎用洋地黄 预激综合征伴房颤 普罗帕酮 75mg i.v.， 10 20分钟 可重复， 100mg 200mg t.i.d. p.o. 胺碘酮 i.v.，口服。禁用洋地黄类， 维拉帕米，地尔硫卓， 阻滞剂 迷走神经介导的房颤 氟卡尼，双异丙吡胺 禁用洋地黄类， 阻滞剂，普 罗帕酮 交感神经介导的房颤 阻滞剂，洋地黄类，普罗帕 酮，胺碘酮 AFFIRM 多中心随机， 4060例， 65岁 心室率控制 2027例（ 阻滞剂、钙拮抗剂、 洋地黄类或其联合） 维持窦律 2033例 （胺、双、氟、莫、普、 普、奎、索、多或其联合） 5年随访 ： 累计病死率 21.3对 23.8， P 0.08，无显著差异 再入院率 73.0对 80.1， P100 120次 /分，得不到控制（尤其合并预激综合征） 基本病因已去除，仍有房颤。年轻特发性房颤病人。 房颤持续时间 55），巨大左心房 心室率自然缓慢（病态窦房结），或有高度至完全性房室传导阻滞 已数次转复但不能维持窦性心律 房颤持续 1年以上 有风湿活动、急性心肌炎症时，或感染未控制 洋地黄中毒、低血钾 直流电同步转复优先考虑 成功率 80 88，加上药物几乎达到 100 术前用奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、或普罗帕酮 能量与房颤颤动波周期的长度和有效不应期均呈反比，与 V1导联 f波振幅呈负相关， 100J 200J 停用洋地黄 2天，纠正低血钾（使血钾 4mmol/L） 及时处理心律失常、心衰、低血压等并发症 措施： 药物转复，用 Ia 、 Ic和 III类药 1.奎尼丁 p.o.(Ia类药 ) 传统用法 0.2g q.2.h.共 5次，翌日 0.3g q.2.h.共 5次，第 3日 0.4g q.2.h.共 5次 用药前测血压，观察 QT间期 转复成功率（回顾性研究） 75 85 15系列（ 1966 1999） 0.15 0.2g q.2.h.或 q.3.h.直至转复或总量， 24小时达 1.6g 转复成功率 ： 阵发房颤（前瞻随机） 79 92（ 240 648min） 持续房颤（前瞻随机） 32 60（ 3.9日） 持续房颤（回顾性） 62 Slavik RS et al: Curr Probl Cardial,2003;28:349412 2.双异丙吡胺 p.o. 200mg q.4.h. q.6.h. (Ia类药 ) （ 1系列 1999） 前瞻队列研究成功率 ： 阵发房颤终点 4小时 56 8小时 76 12小时 84 24小时 92 Kishikawa T et al: Int J Cardiol 1999;68:5762 3.普鲁卡因胺 i.v. （ 9系列， 1980 2000） (Ia类药 ) 1000mg i.v. gtt 30min（ 33mg/min）以上，继 而 2mg/min i.v. gtt 转复成功率 ： 阵发房颤（回顾性） 75 阵发房颤（前瞻队列） 43 66 阵发房颤（前瞻随机） 65（ 31min） 混合房颤（前瞻随机） 51 69.5（ 4.1h） Slavik RS et al 4.氟卡尼 p.o. （ 7系列， 1988 2000） (Ic类药 ) 300mg或 200mg即服，继而每 1小时 100mg至转复或 日总量达 400mg 也用 2mg/kg（最多 150mg） i.v. gtt ， 15分钟滴完 转复成功率 ： 阵发房颤（回顾性） 59 阵发房颤（前瞻不随机） 50（ 104min） 阵发房颤（前瞻随机） 59 95（ 158 234min） 混合房颤（前瞻不随机） 52 Slavik RS et al 5.普罗帕酮 p.o. （ 18系列， 1989 1999） (Ic类药 ) 单剂 450mg， 600mg或 750mg 150mg q.4.h. 48h 300mg q.8.h. 48h 450mg/d 4w 转复成功率 ： 阵发房颤（回顾性） 60 阵发房颤（前瞻不随机） 65（ 2 6h） 阵发房颤（前瞻随机） 37 87（ 163 267min） 持续房颤（前瞻不随机） 65 混合房颤（前瞻不随机） 24 Slavik RS et al 6.索他洛尔 p.o. （ 6系列 1990 2000）（ 类药） 80 120mg b.i.d. 48h 最大用到 960mg/d 转复成功率 ： 阵发房颤（前瞻随机） 52（ 10.2h） 持续房颤（前瞻随机） 8 20（ 3.6d） 混合房颤（前瞻不随机） 27 Slavik RS et al 7.胺碘酮 i.v.（ 32系列， 1983 2000） （ 类药） 3mg 7mg/kg 弹丸式 i.v. 900mg 3000mg/d i.v.gtt， 1500mg/d为大剂量 转复成功率 ： 房颤病危（回顾性） 47 86（ 27min） 阵发房颤（前瞻不随机） 55 86（ 0.5 22h） 阵发房颤（前瞻随机） 68 100（ 328 571min） 阵发房颤（前瞻不随机） 25%66%(20330min) 持续房颤（前瞻随机） 44 48.5 混合房颤（前瞻不随机） 20 64 Slavik RS et al 8.胺碘酮 p.o. 传统用法 0.2g q.i.d. 1天，然后 0.2g t.i.d. 2 3周，一旦转复改为 0.2g q.d. 维持 观察心率，心电图 QT间期 转复成功率 70（加维拉帕米 40mg b.i.d. 可增加效果） 16系列（ 1979 2000） 单剂 30mg/kg口服（约 1800mg）， 1600mg/d为大剂量 800mg t.i.d. 1d， b.i.d. 1d， 400mg b.i.d. 1d，然后 400mg q.d. 20mg/kg i.v.gtt 1日后 200mg q.8.h. 7d 口服 然后 200mg b.i.d 3w口服 转复成功率 ： 阵发房颤（前瞻不随机）