他汀的疗效与安全性.ppt

他汀疗效与安全性的统一 1 强化降脂的获益ESC EAS最新指南的要求降脂获益 与基线LDL C水平不相关2 他汀的安全性肝脏功能的影响 肾脏功能的影响 肌肉系统的影响 内容介绍 Primordialprevention 原始预防 Primaryprevention 一级预防贡献11 9 他汀降Chol 高血压治疗 胆固醇水平下降贡献24 2 中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇水平的增高 Circulation2004赵冬110 1236 1244 减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少PCI CABG 需求减少中风减少总死亡率 大量临床证据表明 积极降脂特别是应用他汀获益显著 2011ESC EAS指南 LDL C治疗推荐目标值 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 进一步安全地降低LDL C可以明确地减少心脑血管终点事件发生 LDL C每降低1 0mmol L 可以降低20 以上终点事件发生率 心脑血管获益与基线血脂水平不相关 最新CTT 2010 汇总分析 他汀心血管获益与降LDL C的幅度相关 Lancet2010 376 9753 1670 1681 LDL C每降低1mmol L 全因死亡 10 P 0 0001 冠心病死亡 20 P 0 0001 其他心源性死亡 11 P 0 002 如LDLc降低2mmol L上述获益加倍 新指南的推荐基于强化降脂比一般降脂治疗获益更多 CTT2010 Lancet2010 376 9753 1670 1681 5项强化vs 常规他汀随机试验 PROVEIT A to Z TNT IDEAL SEARCH 强化vs 常规他汀治疗 1年时LDL C差值0 51mmol L 冠脉死亡和非致死性心梗 13 P 0 0001 冠脉血运重建 19 P 0 0001 缺血性卒中 16 P 0 005 JUPITER研究最新结果显示LDLD C降至50mg以下更理想 2011ESC EAS指南 启动干预的LDL C切点 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 Lancet2010 376 9753 1670 1681 即使基线LDL C 2mmol L 也能从他汀治疗中获益 积极vs 常规 他汀vs 对照 所有研究 CTT 2010 汇总分析 他汀的心血管获益与基线LDL C水平无关 JUPITER研究基线LDL C水平与临床获益 WHO心血管病预防指南 推荐 他汀治疗需长期坚持 如有可能 终身服用 他汀安全性 引起患者和医生共同关注亟待患者和医生正确认识 他汀安全性的困惑 肝脏功能的影响 肾脏功能的影响 肌肉系统的影响 他汀诱导的肝酶异常的特点 他汀治疗的共性特征 剂量依赖性绝大多数转氨酶升高 3xULN见于开始治疗或增大剂量的头3个月内绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高 与肝功能衰竭无明确关系 他汀引起肝酶升高的发生率 1 开始药物治疗时血脂 安全性检查 肌酶 肝酶等 达标 安全 未达标 6 12月复查 调整剂量 达标 安全 2 4 8周复查 6 12月复查 中国成人血脂异常防治指南 2007 他汀治疗过程中的监测 中国 他汀可引起肾功能不全或急性肾衰 FDAAERS数据库 每100万他汀处方肾功能衰竭报告率是0 3 0 9例大规模临床试验 CARE LIPID和WOSCOPS 报道 他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近FDANDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据急性间质性肾炎 个例报道 PLANETS studydesign PLANETI Type1ortype2DiabeticPatients n 353 PLANETII Non diabeticPatients n 237 SchusterH ExpertRevCardiovascTher2007 5 2 177 192 PrimaryEndpoint EffectonProteinuria Atorvastatin80mgsignificantlyreducedproteinuriafrombaselinetoLOCF 52weeks inbothdiabeticandnon diabeticpatientsRosuvastatin10mgand40mgshowednosignificantchangeforeithergroupofpatients AstraZenecaDataonFile SecondaryEndpoint ChangesineGFR NosignificantchangeineGFRinatorvastatingroupsineitherstudyTherewasasignificantfallvsbaselineineGFRforbothrosuvastatindosesindiabeticpatients andatthe40mgdoseinnon diabeticpatients AstraZenecaDataonFile PLANET研究没有设立安慰剂对照组 结果只能说明瑞舒伐他汀不能有效控制进展性肾病患者肾功能继续恶化 不能得出有损患者肾功能的结论 deZeeuwadvised Ifyouareconsideringputtingsuchapatientonastatin youshouldnotputthemonrosuvastatin DrDavidHarris UniversityofSydney Australia notedthatuntiltherearedataonhardendpoints suchaspatientsprogressingtodialysisordying thefullstoryonthesedrugsinthissettingwillnotbeknown JULY5 2010 DanielMKeller JUPITER研究伴中度CKD亚组分析 在中度CKD患者中 瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响 目的 分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计 纳入3267例基线时eGFR 60ml min 1 73m2的受试者与14528例eGFR 60ml min 1 73m2受试者比较 平均随访1 9年 最大随访5年 RidkerPM etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1266 73 上市后监测数据 瑞舒伐他汀的急性肾衰发生率与其他他汀相似 对美国 2003 9 1 2004 2 29 英国 2003 4 1 2005 12 31 荷兰 2002 12 31 2005 1 1 和加拿大 2003 7 1 2005 3 31 四国的健康护理数据库进行分析 Garc aRodr guezLA etal DrugSaf 2010Oct4 Epubaheadofprint 人年数是观察人数乘以随访时间 年 的积 他汀可引起蛋白尿吗 目前批准他汀内 大规模临床试验未见蛋白尿报道 FDANDA也未见他汀与蛋白尿证据 瑞舒伐他汀80mg d治疗导致蛋白尿发生率增加 但FDA批准该药最高剂量是40mg d 说明书中有关蛋白尿的内容 对肾脏的作用在高剂量特别是40mg治疗的患者中 观察到蛋白尿 试纸法检测 蛋白大多数来源于肾小管 在大多数病例 蛋白尿是短暂的或断断续续的 导致蛋白尿的机理 瑞舒伐他汀安全性概况 对肾脏的影响 大多为肾小管源性蛋白尿 对正常滤出的蛋白质重吸收减少 1 肾小管源性蛋白尿的产生可能是瑞舒伐他汀的药理作用 即瑞舒伐他汀阻断肾小管细胞的HMG CoA还原酶2 3 引起蛋白尿 定义为基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后 1 VidtDGetal Cardiology2004 102 52 602 SidawayJetal JAmSocNephrol2004 15 9 2258 22653 VerhulstA etal JAmSocNephrol2004 15 9 2249 2257 他汀可用于透析或未行透析的慢性肾病 CKD 患者吗 可以CKD时 可增加某些他汀血清水平 须做剂量调整 存在他汀个效应美国肾病基金会提出了指南 肾功能对他汀剂量的影响 根据肾功能调整他汀剂量药物GFR mL min 1 73m2 降低调整60 9015 59 15普伐他汀不不不氟伐他汀不 洛伐他汀不 50 50 辛伐他汀不不不 阿托伐他汀不不不 瑞舒伐他汀 轻中度肾功能不全 不需要调整剂量 30mL min 1 73m2 重度肾功能不全 禁用 部分他汀通过肾脏排泄部分他汀通过肝脏 P4503A4 代谢根据肾功能状况选择合适他汀剂量的原因与药物代谢途径不同有关 他汀代谢途径 他汀类药物引起的肌病类型 肌痛表现为肌肉疼痛无力 不伴肌酸激酶 CK 升高肌炎有肌肉症状 并伴CK升高横纹肌溶解有肌肉症状 伴CK显著升高 10 ULN 肌酐升高 常有褐色尿和肌红蛋白尿 中国成人血脂异常防治指南 中华心血管杂志 2007 35 5 390 419 他汀治疗 发生严重肌肉不良事件的病例罕见 JamesM etal AmJCardiol 2006 97 Suppl 89C 94C 如何监测他汀肌肉安全性 注意肌肉症状 疼痛 疲乏 无力等 伴肌肉症状患者测定CK 并测定甲状腺功能以鉴别是否存在甲状腺机能低下无加重因素情况下 若患者肌肉症状不可耐受 不管CK水平如何 应停用他汀 直到症状消失后再重新启用若症状可以耐受 CK正常或轻度升高 10ULN 可继续他汀治疗 维持原剂量或减量 如CK中度或明显升高 则停用他汀 他汀治疗可引起癌症吗 低胆固醇水平不增加癌症危险他汀降脂并不增加癌症危险他汀不具有抗癌作用meta分析显示 他汀对癌症和癌症死亡危险呈中性作用 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 10204080 氟伐他汀 mg 最大允许剂量也无法达到 JonesPHetal AmJCardiol2003 92 152 60 降幅达到45 所需的他汀剂量 最大允许剂量也无法达到 他汀治疗 6原则 KnoppRHetalNEnglJMed1