《医药GMP培训》PPT课件.ppt

1 GMP培训讲义 郑庆海老师 2 培训提纲 GMP的由来及发展文件管理卫生管理厂房施工及验证药品生产管理生产质量管理物料管理设备管理及计量管理状态标志和编号管理供应商审计 3 GMP的由来及发展 GMP英文全称 GoodManufacturingPractice我国的GMP全称为 药品生产质量管理规范 4 GMP是在药品生产全过程实施质量管理 保证生产出优质药品的一整套系统 科学的管理规范 是药品生产和质量管理的基本准则 目前食品 化妆品 兽药等行业也在推行GMP GMP是国际贸易药品质量签证体制 CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce 不可分割的一部分 是世界药品市场的准入证 5 人类社会多次发生的药物灾难 促成了GMP的诞生 1963年 美国FDA制定GMP 于1964年开始实施 1969年 世界卫生组织 WHO 颁发GMP 要求各成员国遵照执行 1972年 欧洲共同体制定GMP条例 1974年 日本厚生省制定GMP 1976年开始实施 1989年 东南亚国家联盟颁布GMP指南 1982年 中国医药工业公司颁发GMP试行稿 1984年由国家医药管理局修改后正式发布执行 1988 1992 1998和2009年卫生部 药监局又先后多次修改并颁令实行 2010版即将颁布执行 6 药品GMP是药品生产管理 质量管理全过程的准则 是药品质量控制的有力保证 是对药品生产企业有效的 系统的 科学的管理规范 实施GMP是药品生产企业求得发展与诚信走向世界的唯一之路 GMP的由来及发展 7 我国GMP的发展历程 1982 1984 1988 1992 1998 2011 卫生部颁布新版GMP 1998 1992 1988 1984 1982 中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP 国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP 卫生部颁布了我国第一部法定的GMP 卫生部修订了GMP 国家药品监督管理局再次修订了GMP 8 实施GMP的目的 确保持续稳定地生产出适用于预定用途 符合注册批准或规定要求和质量标准的药品 把影响药品质量的人为差错减少到最低程度 防止一切对药品污染 混淆 差错和假冒现象的发生 建立健全完善的生产质量管理体系 对生产过程的人员 设备 环境 原辅料 生产工艺和产品质量进行严格的监管和控制 以确保药品的质量 9 GMP的适用范围 人和畜用医药品制药装备和医疗器械加工食品和化妆品GMP就是对生产上述产品的人员 所使用的原辅料 方法 装备 工厂以及控制所制定的一整套法定规则 10 GMP的五大要素 11 文件管理 制定文件的意义 文件是药品生产企业质量保证体系的重要组成部分 涉及GMP管理的各个方面 健全的文件体系能够避免任何信息由口头交流或临时书面传递 交流所可能引起的差错 错误解释或误解 并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性 因此文件是一个生产企业一切活动的基础 依据和准绳 12 文件管理的目的 13 文件的作用建立全面完善的文件系统的作用是 规定 指导药品生产全过程的依据 记录 证明生产活动的依据 评价管理效能的依据 保证质量监督的依据 考核和培训员工的依据 14 根据上述条款 制定与审查文件的重点要求企业是否建立完善的文件系统 文件目录是否完整 明确文件系统 文件系统是由标准和记录 包括各种凭证与报告 组成 文件管理 15 16 技术标准 是指药品生产技术活动中 由国家 地方 行政及企业颁布和制定的技术性规范 准则 规定 办法 规格标准 规程和程序等书面要求 如产品质量标准 产品工艺规程和质量标准等 文件管理 17 管理标准 是指由国家 地方或行政所颁发的有关法规 制度或规定等文件以及企业为了行使生产计划 指挥 控制等管理职能 使之标准化 规范化而制定的规章制度 规定 标准或办法等书面要求如 厂房 设施和设备的使用 维护 保养和检修等制度 物料管理制度 GMP培训制度等 文件管理 18 工作标准 操作标准 是指企业内部对每一项独立的生产操作或作业活动所制定规定或标准操作程序等书面要求 针对某一特定岗位或个人 对其工作范围 职责权限以及工作内容及要求所规定的标准 操作程序等书面要求 如各种岗位操作规程和各种标准操作规程等 文件管理 19 记录与凭证是执行结果的证明文件如 各岗位操作记录 批生产记录 批包装记录 批检验记录等 凭证是表示物料 物品 设备和生产操作间等状态的账物卡 状态标示等 是追溯生产 检验过程的依据 文件管理 20 标准和记录是否贯穿在所有GMP条款中文件的控制与流程及每个流程的要求是否明确文件从编制到留档的程序和每个程序的要求必须在文件的管理规定中提出要求 见20页流程图 例如 文件的编写 审查 批准 这是重要的环节 何人或何部门编写 审查 批准 编写 审查 批准人员的要求 审查 批准的意见与签名及编 审批的日期等 文件管理 21 文件控制流程 22 文件编制的方法 基本原则是按照GMP条款逐条逐项写好你要做的 做好你所写的 即5W1H的原则 23 文件的标题能否清楚地说明文件的性质 文件使用的语言是否简练 确切 易懂所编制的文件是否统一格式 统一编号 编号是否易于识别和查找 每一份文件是否都有受控标识 见23页 文件封面格式 文件管理 24 文件封面格式 25 文件是否按程序修订 现场使用的文件是否为现行有效的版本 因为药品生产和质量管理是一个动态管理的过程 因此文件必须依据验证和日常监控的结果而不断修订 所以必须有文件修订的程序和格式化的审批 通知单 包括被更改文件的名称 更改的理由或依据 更改前后内容的对比 审批的意见等 修订后的文件必须要再次组织培训等的内容 文件管理 26 文件的内容是否具有可操作性是否与实际相符 工艺规程内容是否完整 每个内容的数据 方法 标准是否与国家批准的内容要求相符 岗位操作法内容是否完整 是否与实际操作相符 文件管理 27 标准操作规程内容是否完整 是否与实际操作相符 批生产记录内容是否完整 记录生产过程的数据的要求是否明确 企业所有的药品申请和审批文件的资料是否整齐 可查 文件管理 28 生产用物料 中间产品及成品的质量标准是否与国家标准或企业标准相符 稳定性考察计划地制定与执行应有明确规定 对考察的品种 时间 方法和条件 数据要求 记录内容 分析汇总报告等应有具体要求和规定 文件管理 29 批检验记录内容是否完整 包括检验的依据 实验过程与操作方法和条件 原始数据的记录 计算 检验报告书的签发等 所有生产管理与质量管理的记录是否完整 真实 及时具有可追溯性 文件管理 30 文件制定与实施的情况文件制定与实施反映了一个企业的管理水平 目前国内企业的GMP水平尚在一个初级阶段 因此文件方面出现的缺陷很多 大多的药品生产企业在文件条款都出现缺陷项目 从检查员的缺陷记录表中所反映的实例分析 目前药品生产企业在文件方面存在的主要问题有 文件管理 31 文件制定的内容不全 部分文件的内容不具体 可操作性不强 标准操作规程的内容与实际不符 缺乏出现异常情况的处理过程和分析 文件管理 32 未按规定程序更新或修改文件 现场出现过期失效文件 记录数据与内容不完整或不真实无可追溯性未按要求记录数据 随意涂改文件归档不全 文件管理 33 GMP现场检查文件部分缺陷的统计数据 34 分析原因部分企业为了GMP认证 请咨询公司制作软件后 不认真审查培训 出现与自己企业不相符的内容 部分企业领导对文件管理不重视 未按规定对文件进行管理和修订 35 卫生管理 卫生 在 中是指 环境卫生 工艺卫生和人员卫生 环境卫生指 生产区 生产厂房及其周围的卫生要求 工艺卫生指对所用物料 生产过程及设备等的卫生要求 人员卫生指对生产现场人员卫生的要求 36 卫生标准的监控 1 生产过程中卫生措施的实施和结果 由质量管理部门的管员随时按照 卫生监控 进行监控 分别采用各个相应的清洁评价标准去监控检查 2 清洁状态标记要严格按照 卫生状态标记管理规程 进行 每次生产前由质量管理部门授权人确认各项卫生要求已达到 生产准备工作已符合要求 发给 准予生产 的合格证 才可开工生产 3 对有特殊要求的清洁过程 应采用经验证的方法进行监控 卫生管理 37 环境卫生 环境卫生包括厂区环境卫生 厂房环境卫生和仓储区环境卫生等 38 厂区环境 厂区物品的存放 厂区内的车辆及其他产品必须放在定置图规定的区域内 定置 定量 按要求放置 废弃物垃圾处理 1 废弃物及垃圾必须放在密闭的容器或袋内 及时送到规定的堆放地点 2 厂区邻近的废弃物垃圾站必须与厂区之间采用有效的隔离措施和消毒措施 专人定时 及时清洁 并处理干净容器及消毒 环境卫生 39 人员卫生与个人健康 全体员工 必须每年体检一次 并建立员工健康档案 对不符合要求的员工 必须调离该岗位 因病暂时离开岗位的人员 康复以后必须持盖有医院印章的医生开具的合格证明 方可考虑重新上岗 如发现员工有不符合该岗位要求的情况 应马上调离该岗位 健康要求 生物制品的生产 维修 检验和动物饲养的操作人员 管理人员 应接种相应疫苗并定期进行体检 在生物制品的生产日内 没有经过明确规定的去污染措施 生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的区域 从事生物制品生产操作人员应与动物饲养人员分开 40 个人卫生 随时保持个人清洁卫生 做到 四勤 勤剪指甲 勤理发剃须 勤换衣服 勤洗澡 工作前洗干净手 不涂抹化妆品 上岗时不佩戴饰物 手表 离开工作场地 包括食饭 上厕所 必须脱掉工作服装 不携带个人物品进入生产区 不在生产区内吃东西 生产区内的饮水间要干净 整齐 对生产不造成污染 洁净室内随时保证手的清洁 注意消毒 手在消毒以后 不再接触与工作无关的物品 不裸手直接接触药品 无菌室内应特别注意手的消毒 不得裸手操作 41 生产过程卫生要求 1 各车间 工序 岗位 容器 工具 地漏 更衣室 缓冲室 设备等均应按生产和空气洁净度级别的要求制定相应的清洁操作规程 主要内容 清洁的范围 工具 方法 程序 间隔时间 清洁剂名称 浓度 配制方法 消毒的方法 间隔时间 消毒剂的名称 浓度 配制方法 清洁工具的清洁方法 存放地点 清洁与消毒效果评价等 各车间 工序 岗位均应制定定置图 实行定置管理 保持在生产过程中的良好生产秩序 42 43 3 生产中使用的各种器具 容器应清洁 表面不得有异物 遗留物 容器 工具等使用后应立即按其清洁 清洗干净 必要时进行消毒 不得有遗留斑迹及清洁剂 消毒剂的残留物 4 生产工作间 流水线 设备 容器等均应有卫生状态标志 每批生产结束时 应按规定进行清场 洁净区的生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始 生产过程卫生要求 44 厂房与设施 一 厂址选择新建药厂或易地改造项目均需选择厂址 厂址的选择应符合有利生产 方便生活 节省投资和经营费用的原则 厂址应设在自然环境和水质较好 大气含尘浓度较低 地形 地物 地貌造成的小气候有利于生产 节能的区域 应远离大量散发粉尘 烟雾 有毒害气体和微生物的区域 如机场 铁路 码头 交通要道等 并在污染源和全年主导风向的上风侧 且有一定的防护距离 设置有洁净室 区 的洁净厂房与交通主干道间距宜在50米以上 45 厂区总图布局 1 厂区总图布局应考虑产品工艺特点和防止交叉污染 按生产 行政 生活和辅助区等合理布局 不得互相妨碍 2 厂区功能设施一定要配套 必须有保证药品生产所需的生产 仓库 科研 办公及水 电 汽 气公用工程等主要功能厂房设施以外 还应配备三废处理池 废渣料与垃圾临时堆放场地 停车库 棚 机修 饭堂等辅助设施 辅助设施必须因地制宜 按实际需要配套 缺一都会影响厂区环境卫生 影响生产正常进行 46 厂区总图布局 3 设置有洁净室 区 的厂房与厂外周围环境的相对位置及与厂内其它厂房设施之间的相对位置 适用于远离产生粉尘 烟雾 有毒害气体的污染源 在污染源上风侧 并有一定防护距离的原则 4 锅炉 三废处理 废渣与垃圾临时堆放场等有严重污染的区域应置于厂区的主导风向下侧 并与厂内其他厂房有合适的安全距离 5 中药材的前处理 提取 浓缩厂房应在制剂厂房下风侧 47 厂区总图布局 6 原料药厂房在制剂厂房下风侧 7 危险品库应设于厂区安全位置 并有降温 防冻 防爆 消防等安全措施 8 动物房应与其他区域严格分开 选在远离洁净厂房的下风侧 并保持安静 清洁 无不良外界影响的地方 其设计建造应符合国家有关规定 9 厂区应绿化 尽量减少露土面积 宜种植草坪和不长花絮 绒毛的常青灌木 不宜种花 以防花粉污染 10 厂区道路应选用坚固不起尘材料 如沥青 混凝土 道路应平整 通畅 宜形成环行消防车道 厂区道路应人物分流 以减少尘粒通过人体带入车间 11 洁净厂房周围不宜设置排水明沟 48 厂房设施 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施 2 车间入口处宜设置雨具存放处 洁净室 区 与洁净室 区 之间必须设置缓冲设施 人物流走向合理 人员净化系统人员从一般区进入洁净区必须先经人员净化系统 按相应的净化程序净化 以防止污染 人员净化系统及设施要按照相应的净化程序设计 设置 人员净化程序分两种 非无菌产品 可灭菌产品生产区人员净化程序 不可灭菌产品生产区人员净化程序 49 洁净厂房的内装修 厂房的内修在设计和施工时应考虑便于清洁 洁净室 区 的内表面应平整光滑 无裂缝 接口严密 无颗粒脱落 防霉 防静电 避免眩光并能耐受清洗和消毒 墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施 以减少灰尘积聚和便于清洁 洁净室 区 的门 窗造型要简单 平整 不易积尘 易于清洗 门框不留门槛 外墙上的窗宜与内墙面平整 窗台呈斜角或不留窗台 且为双层固定窗以减少能量损失 洁净室的门 窗 隔断等装修材料不得使用木制品 50 洁净厂房的内装修 若采用轻质吊顶做技术夹层 必要时夹层内应设置检修走道 需要在技术夹层内更换过滤器的 技术夹层的墙面与天棚需刷涂料饰面 洁净室 区 的窗户 天棚及进入室内的管道风口 灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封 水 电 气 汽的主管线宜接在技术夹层内 洁净室 区 内各种管道 灯具 风口以其他公用设施在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位 合理考虑设备安装就位的起吊 进场路线 门 窗留孔应容许设备通过 必要时把间隔墙设计成局部可拆的轻质墙 洁净室装修材料选用 51 生产管理 生产管理是产品各项技术标准及管理标准在生产过程中的具体实施 是药品质量保证体系中的关键环节 通过生产管理各项措施的实施 确保生产过程中使用的物料经过严格检验和确认符合预定标准 并由经过培训符合上岗标准的人员一丝不苟地按照生产部门下达的生产指令 批生产记录及标准操作程序中规定的各种指令来从事药品生产 确保生产出来的产品质量符合规定标准 安全有效 52 批及批号 批的定义在规定限度内具有同一性质和质量 并在同一边疆生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批 大 小容量注射剂以同一配液罐一次配制的药液所生产的均质产品为一批 注 粉针剂以同一批原料药在同一边疆生产周期内生产的均质产品为一批 53 冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批 固体 半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批 中药固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批 如采用分次混合 经验证 在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批 液体制剂 膏滋 浸膏及流浸膏等以灌封 装 前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批 批及批号 54 批及批号 连续生产的原料药 在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批 间歇生产的原料药 可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批 混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准 且有可追踪的记录 对生物制品生产应按照 中国生物制品规程 中的 生物制品的分批规程 分批和编制批号 55 批号的定义和编制方法 批号定义 用于识别 批 的一组数字或字母加数字 用以追溯和审查该批药品的生产历史 每批的药品均应编制生产批号 编制方法 正常批号 年 月流水号 实例990721批 即1999年7月第21批 或采用 年 月 日流水号 实例9905112批 即1999年5月11日第2次配制 或采用一组数字 拉丁化字母与一组数字联合使用 实例 9931 即99年第31批 X9936 9936 代表车间 代表剂型即 车间 剂型99年第36批 56 生产管理文件 一 生产工艺规程1 生产工艺规程是规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量 及工艺 加工说明 注意事项 包括生产过程中控制的一个或一套文件 是对产品设计 处方 工艺 规格标准 质量监控及的基准性文件 是制定批记录 批生产指令 批包装指令及主配方的重要依据 2 生产过程是指从生产开始 直到把产品生产出来的全部过程 也就是从原材料 技术 劳动力 动力等生产要素的投入开始 到最终生产出可以出厂销售的合格产品为止的全部过程 57 生产管理文件 3 生产工艺规程一般由车间技术主任组织编写 企业生产技术部门组织有关部门会审 企业总工程或技术负责人批准 4 原料药生产工艺规程的主要内容包括 品名 产品概述 化学反应过程 包括副反应 生产流程图 工艺及设备流程 工艺过程及技术参数 生产工艺的操作要求 生产过程的质量控制 物料 中间产品 成品的质量标准 包装容器的要求 贮存注意事项 设备一览表及主要设备生产能力 包括仪表 原料消耗定额和技术经济指标 物料平衡 包括原料利用率计算 技术安全与防火 包括劳动保护 环境卫生 综合利用 包括副产品 回收品的处理 三废 治理及排放标准 操作工时与生产周期 劳动组织与定员 附录 有关理化常数 曲线 图表 计算公式 换算表等 等 58 5 化学药制剂生产工艺规程主要内容包括 品名 剂型 产品概述 处方 生产工艺流程 生产工艺操作要求及工艺技术参数 生产过程的质量控制 物料 中间产品 成品的质量标准 成品容器 包装材料要求 贮存条件 标签 使用说明书的内容 设备一览表及主要设备生产能力 包括仪表 技术安全 工艺卫生及劳动保护 物料消耗定额 技术经济指标及其计算方法 物料平衡计算公式 操作工时与生产周期 劳动组织与岗位 附录等 生产管理文件 59 生产管理文件 7 若企业的剂型或品种繁多 企业也可按剂型 或单元操作 编写有关工艺操作的通则 阐明生产过程中的共性规定 再按每个具体品种技术要求写成产品工艺规程或产品工艺卡片 在使用时 工艺操作通则与产品工艺规程结合起来用 60 二 岗位操作法1 岗位操作法是岗位技术法的简称 是对各具体生产操作岗位的生产操作 技术 质量管理等方面所作的进一步详细要求 2 岗位操作法是车间技术人员组织编写 经车间技术主任批准 报企业生产技术部门备案后执行 3 原料药岗位操作法主要内容包括 原材料规格性能 本岗位化学反应及副反应 生产操作方法和要点 包括停 开设备注意事项 重点操作的复核 中间产品质量标准及控制 安全防火与劳动保护 设备的维修 使用与清洗 综合利用与 三废 治理 异常情况的处理与报告 工艺卫生与环境卫生等 生产管理文件 61 生产管理文件 4 制剂岗位操作法主要内容包括 生产操作方法与要点 重点操作复核 中间产品质量标准与控制 安全 防火与劳动保护 异常情况的处理与报告 设备维修 使用与清洗 经济指标计算 工艺卫生与环境卫生 计量器具检查与校正 附录等 5 岗位标准操作程序又称岗位SOP 是对某项具体操作的书而面批示情况说明 并经批准的文件 是组成岗位操作法的基础单元 62 生产管理文件 6 岗位SOP的编写 审核 批准同岗位操作法 7 岗位SOP主要内容包括 操作名称 编号 颁发部门 生效日期 所属产品 岗位 适用范围 操作方法及程序 物料 中间产品名称 规格 设备 工具的名称 型号 编号 操作人员 附录等 63 三 标准操作程序 SOP 1 标准操作程序是经批准用以批示操作的通用性文件 2 编写基本原则 1 合理 可行 各操作步骤的前后衔接要紧凑 条理性好 2 语言精练 确切 通俗 易懂 关键步骤可采用流程来强调 必须包括每一项必要的步骤 信息和参数 生产管理文件 64 3 标准操作程序的内容包括 1 表头内容 题目 编号 码 制定人及制定日期 审核人及审核日期 批准人及批准日期 颁发部门 生效日期 分发部门 页数等等 2 标题 3 正文内容包括 操作名称 编写依据 操作范围及条件 注明时间 地点 对象 目的 操作步骤或程序 准备过程 操作过程 结束过程 操作标准 操作结果的评价 操作过程复核与控制 操作过程的事项与注意事项 操作中使用的物品 设备 器具及其编号 操作异常情况处理等 4 企业可根据自己实际情况选用岗位操作法或标准操作程序 生产管理文件 65 四 批生产记录1 批生产记录是一个批次的待包装品或成品的所有生产记录 批生产记录能提供该批产品的生产历史 以及与质量有关的情况 2 批生产记录内容 1 产品特征内容 产品名称 代码 剂型 规格 有效期等 2 指令基本内容 批号 计划产量 生产操作方法 工艺要求 技术质量指标 作业顺序 SOP编号 生产地点 生产线与设备及其编号 作业条件等 生产管理文件 66 生产管理文件 3 记录表格内容 物料名称及代码 投料量 折算投料量 实际投料量 称量人与复该人签名 开始生产日期与时间 各步操作记录 操作者签名及签日期 时间 生产结束日期与时间 生产过程控制记录 各相关生产阶段的产品数量 物料平衡的计算 设备清洁 操作 保养记录 结退料记录 异常 偏差问题分析 解释 处理及结果记录 特殊问题记录等 67 生产过程的技术管理 一 生产准备阶段的技术管理 根据生产指令单 准备生产工艺规程 标准操作规程及生产记录文件 各工序领取原辅料 中间产品 包装材料 记录登并办理交接手续 对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料 在货源 批号改变时 应先进行小样试制 确证符合要求后填写小样试制合格报告单 经质量管理部门审核签署后方可投入生产 68 生产操作开始前 操作人员必须对工艺卫生 设备状况等进行检查 检查内容有 检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求 更换品种及规格前要有 清场合格证 未取得 清场合格证 不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品进行生产 设备清洁完好 有 设备清洁状态标志 计量器具与称量范围相符 清洁完好 有 计量检定合格证 或 准用证 并在周检有效期内 生产过程的技术管理 69 正在检修或停用的设备应挂上 不得使用 的状态标志 检修完毕应由设备员验收合格并清洁干净 符合要求 有设备完好状态标志才允许使用 衡器 量具使用前应进行检查 校正 对生产上用于测定 测试仪器 仪表 进行必要的调试 所用各种物料 中间产品应按质量标准核对检验报告单 中间产品有质管员签字的传递单 仔细辨别 盛装容器要桶盖编号一致 并有明显标志 生产过程的技术管理 70 工序关键控制点的监控 投料 计算 称量要有人复核 操作人 复核人均应签名 对麻醉药品 精神药品 毒性药品 放射性药品应按国家有关规定执行 使用后剩余的散装原辅料应及时密封 由操作人在容器上注明启封日期 剩余数量 使用者 复核人签字后 由专人办理退库手续 再次启封使用时 应核对记录 检查外观性状 如发现有异常或性质不稳定的原辅料应再次送检 合格方可使用 71 岗位操作需按 生产工艺规程 所定的工艺条件和 标准操作规程 规定的操作方法进行 不准擅自变更操作内容 厂生产技术部门和车间工艺员还须按工艺查证制度定期进行工艺查证 并详细记录 保证工艺规程准确执行 工艺查证内容由企业按各岗位操作规程的要求 检查各工艺参数执行情况 洁净室 区 温度 相对湿度以及定期检查尘埃粒子数 微生物数 质量抽查记录 工艺卫生及生产批记录等 工序关键控制点的监控 72 凡不同产品品种 规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行 同一品种同一规格不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作室内进行时 应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施 各工序要严格执行 卫生管理制度 清洁规程 及人净 物净程序 工序关键控制点的监控 73 各工序生产操作衔接要求严格执行生产指令 严格控制规定的生产时间 如有偏差 要按偏差管理程序执行 有毒 有害 高活性 易燃 易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程 有效地实施防范措施 厂安全员要严格检查 防范 工序关键控制点的监控 74 生产过程各关键工序要严格进行物料平衡 符合规定的范围方可递交下工序继续操作 超出规定范围 要按偏差管理工作程序进行分析调查 采取措施要经质量管理部门批准 并在有关人员严格控制下实施 生产过程 中间产品都必须在质量管理部门质管员的严格监控下 各种监控凭证要纳入批记录背面 无质管员签字发放的各种放行凭证 不得继续操作 75 物料平衡及偏差处理 任何偏离生产工艺 物料平衡限度 质量标准 检验方法 操作规程等的情况均应有记录 并立即报告主管人员及质量管理部门 应有清楚的说明 重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查 并有调查报告 偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字 企业还应采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生 76 建立物料平衡检查标准 掌握生产过程中物料收率变化 进行严格的收率控制 使之在合理的范围内 这是防止差错和混淆的有效方法之一 一 物料平衡计算的基本公式收率计算 其中 理论值 为按照所用的原料 包装材料 理论产量 在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量 实际值 为生产过程中实际产出量 物料平衡及偏差处理 77 在生产过程中若发生有跑料现象 应及时通知车间管理人员及质管部质管员 并详细记录跑料过程及数量 跑料数量也应计入物料平衡之中 加在实际值范围之内 物料平衡及偏差处理 78 偏差处理程序 建立偏差处理程序的目的是在保证产品质量的情况下 对偏差作出正确的 偏差处理范围适用于生产过程中一切偏差 包括 物料平衡超出收率的合格范围 生产过程时间控制超出工艺规定范围 79 偏差处理程序 生产过程条件发生偏移 变化 生产过程中设备突然异常 可能影响产品质量 产品质量 含量 外观 工序加工 发生偏移 跑料 标签实用数 剩数 残损数之和与领用数发生差额 生产中一切异常 80 偏差处理原则 确认不影响最终产品的质量 符合偏差允许范围之内 81 清场管理 每次生产结束后应进行清场 确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料 产品和文件 下次生产开始前 应对前次清场情况进行确认 82 清场的定义的目的 为了防止混淆和差错事故 各生产工序在生产结束 转换品种 规格或换批号前 应彻底清场及检查作业场所 83 清场内容及要求 地面无积灰 无结垢 门窗 室内照明灯 风管 墙面 开关箱外壳无积尘 室内不得存放与下次生产无关的物品 包括物料 文件和记录 使用的工具 容器 清洁 无异物 无遗留物 设备内外无生产遗留的药品 无油垢 84 非专用设备 管道 容器 工具应按规定拆洗或灭菌处理 凡直接接触药品的设备 管道 工具 容器应每天或每批清洗或清理 同一设备连续加工同一非无菌产品时 其清洗周期可按生产工艺规程及标准操作规程执行 包装工序调换品种时 多余的标签及包装材料应全部按规定处理 清场内容及要求 85 清场记录及清场合格证 清场应有清场记录 记录内容包括工序名称 品名 规格 批号 清场日期 清场项目 检查情况 清场人 复核人签字等 包装清场记录一式两份 分别纳入本批批包装记录和下一批批包装记录之内 其余工序清场记录纳入批生产记录 86 清场结束由车间质量管理员复查合格发给 清场合格证 清场合格证作为一品种 或同品种不同规格 不同批号 的生产凭证纳入批生产记录中 未取得 清场合格证 不得进行另一个品种或同一品种不同规格 不同批号的产品生产 清场记录及清场合格证 87 防止生产过程中的污染和交叉污染 生产过程中应尽可能采取措施 防止污染和交叉污染 如 在分隔的区域内生产不同品种的药品 采用阶段性生产方式 设置必要的气锁间和排风 空气洁净度级别不同的区域应有压差控制 88 应降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险 在易产生交叉污染的生产区内 操作人员应穿戴该区域专用的防护服 采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁 必要时 应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测 采用密闭系统生产 防止生产过程中的污染和交叉污染 89 干燥设备的进风应有空气过滤器 排风应有防止空气倒流装置 生产和清洁过程中应避免使用易碎 易脱屑 易发霉器具 使用筛网时 应有防止因筛网断裂而造成污染的措施 液体制剂的配制 过滤 灌封 灭菌等工序应在规定时间内完成 软膏剂 乳膏剂 凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应规定贮存期和贮存条件 防止生产过程中的污染和交叉污染 90 生产质量管理 制定生产工艺 重大变更均经过验证 配备具有适当的资质并经培训合格的人员 足够的厂房和空间 适用的设备和维修保障 正确的原辅料 包装材料和标签 经批准的工艺规程和操作规程 适当的贮运条件 制定操作规程并按操作规程正确操作 生产全过程应有记录 偏差均经过调查并记录 91 记录要并妥善保存 便于查阅 降低药品发运过程中的质量风险 建立药品召回系统 确保召回任何一批已发运销售的产品 调查导致药品投诉和质量缺陷的原因 并采取措施 防止类似质量缺陷再次发生 生产质量管理 92 物料管理 物料指原料 辅料和包装材料等 原料指药品生产过程中使用的所有投入物 辅料除外 辅料指生产药品和调配处方时所用的赋型剂和附加剂 包装材料指直接接触药品的包装材料和外包装材料 标签和使用说明书等 物料管理系指药品生产所需物料购入 储存 发放和使用过程的管理 93 原辅验收要点 原辅料与送货凭证 单 和订货合同一致 票 物相符 供货单位是质管部门列的 物料供户名单 中的单位 外包装无破损 受潮 水渍 霉变 鼠咬 虫蛀的痕迹 固体原辅料必须是双层包装 封口严密 每件包装上应贴上 标上 明显标志 注明品名 批号 规格 数量 生产厂 商标等 并附有产品合格证 94 原辅验收要点 液体原辅料的容器封口严密 无启封迹象 无渗出或漏液 贴上或标上明显标志 注明品名 批号 规格 数量 生产厂 商标及产品合格证 毒 麻 精及贵重药原料要双人逐件验收 95 设备管理及计量管理 在洁净厂房中 药品生产使用的设备 有直接接触药物的 也有不接触药物的 但都在洁净环境下运行 它们必然对些环境和药品生产质量 效率产生直接的 至关重要影响 96 设备设计与选型 1 设备内表面平整光滑无死角及砂眼 易清洗 消毒或灭菌 外表面光洁 易清洗 2 凡与药物直接接触的设备部位应采用不与药物反应 不释放微粒 不吸附药物 消毒或灭菌后不变形 不变质的材料制作 凡与药物直接接触的容器 工具 器具应表面整洁 易清洗消毒 不易产生脱落物 不得使用竹 木 藤等材料 97 设备设计与选型 3 设备所用润滑剂 冷却剂等不得对药品或容器造成污染 4 生产中发尘量大的设备如粉碎 过筛 混合 制粒 干燥 压片 包衣等设备 应设计或选用自身除尘能力强 密封性好的设备 必要时局部加设防尘 捕尘装置设施 5 与药物直接接触 与内包装容器接触的压缩空气和洗瓶 分装 过滤用的压缩空气均应以除油 除水 过滤等净化处理 98 设备管理的内容与要求 一 药品生产企业必须有专职或兼职的设备管理部门 并负责设备的基础管理工作 建立健全相应的设备管理制度和组织实施 二 所有设备 仪器 仪表 衡器必须登记造册 固定资产设备必须建立台账 卡片 主要设备要逐台建立档案 档案内容包括 设备名称 型号 规格 生产能力 生产厂家 设备图纸 说明书 易损件备品清单等技术资料 装箱单 拆箱单 安装位置 施工图 99 设备管理的内容与要求 检修 维护 保养的内容 周期和记录 改进记录 验证记录 事故记录 三 对所有管线 特别是隐蔽工程 应绘制动力系统图 所有管道应根据管道内物料涂统一色标和物料流向标志 四 制订设备定期检查 维修 保养 包括维修保养职责 检查内容 保养方法 计划记录等 与具体实施计划 100 制订设备清洗规程 明确洗涤方法和洗涤周期 明确关键设备的清洗验证方法 记录并保存清洗过程及清洗后检查的有关数据 无菌设备的清洗 尤其是直接接触药品的部位和部件必须保证无菌 并标明灭菌日期 必要时进行微生学的验证 经灭菌的设备应在三天内使用 同一设备连续加工同一无菌产品 换批时要清洗灭菌 同一设备连续加工同一非无菌产品 除换批的常规卫生处理外 应定期按清洗规程全面清洗一次 可移动的设备宜移至清洗区清洗 需清洗的设备应设清洗状态标志 101 计量管理 制订计量管理制度 对生产 检验用的仪器 仪表 容器 衡器等制订校验程序及规定 订出定期校验计划 贴校验合格证 做好校验记录并保存 102 状态标志和编号管理 一 状态标志二 编号管理 103 状态标志 1 仪器设备的状态标志2 管道标识3 物料状态标志4 卫生状态标志5 生产状态标志 104 仪器设备的状态标志 1 所有使用仪器设备除有统一编号外 每一台仪器设备都要便于辨别的设备状态标志 2 不论在生产状态还是停产状态 每台生产设备或主要仪器都应挂好仪器设备状态标志牌 仪器设备状态标志设备名称 型号规格 设备编号 操作者 维修者 设备状态 备注 105 3 设备状态通常有以下四种情况 运行 表明此设备正在进行生产操作 完好 表明生产已结束 设备未运行且无故障 停用 表明设备未运行 有故障且未检修 检修 表明设备有故障且正在进行维修 仪器设备的状态标志 106 仪器设备状态标志牌中除设备状态经常变化外 其它项目相对固定 当设备状态改变时 对设备状态项目可用水性油墨笔由操作工填写 4 所有仪器设备状态标志牌应挂于设备不易脱落的明业部位 且不影响生产操作 仪器设备的状态标志 107 管道标识 管道内容物及流向由带颜色的箭头标示 1 基本色用于识别管道内流体的种类和状态 2 箭头方向用于识别管道内流体的流向 3 室内 室外地沟内的管道不涂色和识别符号 4 不锈钢 有色金属 非金属材质的管道以及保温管外有铝皮 或不锈钢 保护罩时 均不涂基本识别色 但应有识别符号 108 5 内容物识别色饮用水纯化水注射用水蒸汽天然气压缩空气真空管道排污废水药液蓝色紫色绿色红色橙色黄色白色黑色黄色6 标识符号6 1标识为矩形带尖角 指向尖角为900 尖角指向流体流向 管道标识 109 6 2箭头大小管径 40mm时 箭头宽25mm 箭头长100mm 管径 40mm时 箭头宽35mm 箭头长120mm 7 管道识别符号应涂刷在所有管路交叉点 阀门和穿孔两侧等的管路上 以及其它需要识别的部位 管道标识 110 物料状态标志 1 仓库的标志 仓库可分区也可分为若干库房 1 物料的贮存分为综合仓库和危险品专库 2 综合仓库根据物料存放要求和物料的流向合理性分为原辅料存放区 包装材料存放区 标签 说明书 合格证小盒专区 成品区 阴凉库区 不合格品专区 不良品区 退货区和办公区 111 3 综合仓库具体区域的划分如下所示 原料存放区 Y辅料存放区 F成品存放区 C退货存放区 T不合格品区 Z不良品区 L待检区 D危险品库 W包装材料存放区 BB 标签 BS 说明书 BE 合格证 BJ 胶塞 BP 玻瓶 BL 铝盖 BX 小盒 BH 中盒 BZ 纸箱 BG 共用 物料状态标志 112 2 取样证 取样证名称 代码 规格 生产批号 进厂编号 来源 取样量 取样人 取样日期 备注 3 合格证 合格证名称 代码 规格 生产批号 进厂编号 来源 检验单号 签发人 日期 备注 4 不合格证 不合格证名称 代码 规格 生产批号 进厂编号 来源 检验单号 签发人 日期 备注 物料状态标志 113 5待检证 待检未取样证名称 代码 规格 生产批号 进厂编号 来源 签发人 日期 备注 待检已取样证名称 代码 规格 生产批号 进厂编号 来源 签发人 日期 备注 物料状态标志 114 6 退货证 退货证名称 代码 规格 生产批号 进厂编号 用户名称 用户代码 退货单号 收货人 到货日期 备注 7 货位卡货位卡名称 代码 规格 生产批号 进厂编号 数量 库管员 日期 备注 物料状态标志 115 卫生状态标志 1 在生产操作结束后 操作工取下门上的生产状态标志 及时挂上 清洁状标志 注明未清洁 表明此房间及其设备 工器具和容器未清洁 不能使用 2 操作工按照清场规程进行清洁后 填写清洁状态标志 经QA人员检查合格后 发给清场合格证 操作工将未清洁的清洁状态标志换为已清洁的清洁状态标志 挂于房间门上 表示此房间及其设备 工器具和容器已清洁 可以使用 116 3 操作工按设备状态标志管理规程 挂好设备状态标志牌 4 清洁状态标志清洁状态标志未清洁 不可用 已清洁 可使用 工序 房间 清洁日期 清洁有效期至 清洁人 备注 卫生状态标志 117 生产状态标志 1 生产前按要求填好生产状态标志 并将门上的已清洁 清洁状态标志 牌换为 生产状态标志 2 各工序或房间正在生产作业时 在各设备明显处应挂好设备状态标志牌 其标志不得妨碍生产操作 3 各工序正在生产作业时 在此房间的门上挂上生产状态标志 表明此房间和设备的生产状态 在其上注明工序名 产品名称 规格 批号 批量 生产日期等内容 118 4 生产状态标志 生产工序 产品名称 规格 批号 批量 生产日期 备注 5 生产结束清场后 将 生产状态标志 换为 清洁状态标志 并按要求换上设备状态标志 生产状态标志 119 编号管理建筑物编号的编制 1 建筑物编号由两位数组成2 各建筑物的编号如下 生产车间及库房 01办公质检楼 02动物房 03危险品库房 04食堂及机修 05锅炉房 06污水处理站 07前门卫值班亭 08后门卫值班亭 09 120 仪器设备编号的编制 1 仪器设备和计量器具编号由7位数字组成 辅机号顺序号品种代码分类代码注 计量器具为六位数字 表述方法同上 但无辅机号 121 2 分类代码 用0 9代表不同类别的仪器设备 它们所表示的含义是 1 公用系统设备 2 生产用设备 3 仪器仪表 4 计量器具 5 办公设备 6 其它 分体空调 微波炉 饮水机 电视机等 仪器设备编号的编制 122 3 品种代码 由两位数字表示 详见下表 4 顺序号 仪器设备按归档顺序编制的流水号 计量器具按品种排顺序号 仪器设备编号的编制 123 5 辅机号 由于一些大型设备均由数个仪器设备组合而成 所以不仅要对主机编号 还应该给辅机编号 辅机编号只是在主机编号的后面跟1位数字顺序号 随机组的个数依次顺序编号 若无辅机 则代码的辅机号为0 计量器具无辅机 所以是六位编号 仪器设备编号的编制 124 6 设备编号程序 1 设备编号由设备档案员编制 2 设备档案员按照上表编制 顺序号按照启用时间或归档时间而定 仪器设备编号的编制 125 3 计量器具的顺序号是依据每种计量器具品种代码分别向后排的 例如 普通压力表的编号为 601001 601002 真空压力表的编号为 602001 602002 4 仪器设备的编号必须在设备开箱验收和安装运行合格后编号 5 设备的编号应在所有设备记录中体现 仪器设备编号的编制 126 仓库的划分及代号的编制 1 物料的贮存分为综合仓库和危险品专库 2 综合仓库根据物料存放要求和物料的流向合理性分为原辅料存放区 包装材料存放区 标签 说明书 合格证小盒专区 成品区 阴凉库区 不合格品专区 不良品区 退货区和办公区 127 3 综合仓库具体区域的划分如下所示 原料存放区 Y辅料存放区 F成品存放区 C退货存放区 T不合格品区 Z不良品区 L待检区 D危险品库 W包装材料存放区 BB 标签 BS 说明书 BE 合格证 BJ 胶塞 BP 玻瓶 BL 铝盖 BX 小盒 BH 中盒 BZ 纸箱 BG 共用 仓库的划分及代号的编制 128 4 货位标志的编制方法 1 货位标志由四位代码组成 首位字母代码采用区域代号 第2 3位数字代码表示货架或货位号 末位数字代表货架的层数 第一层 底层 为1 由下往上顺序排列 2 货位标志号的编号要与相邻