(姚晨讲稿)新药临床试验统计学报PPT课件.ppt

新药临床试验的统计学报告与总结报告 解放军总医院 军医进修学院医学统计教研室姚晨 1 2 一 目的 全面地 真实地 客观地 准确地报告临床试验结果 资料的可靠性药物的安全性 有效性 3 二 原则 用词准确 表达清晰行文规范 符合要求层次清晰 便于审读相互衔接 没有矛盾排版美观 图文并茂 4 三 临床试验报告的结构 ICHE3 首页临床试验报告简介临床试验报告目录术语的定义及缩略语表伦理学临床试验的组织管理 5 前言试验目的试验计划研究对象有效性评价安全性评价讨论与结论 三 临床试验报告的结构 ICHE3 6 附图与附表参考文献附录 三 临床试验报告的结构 ICHE3 7 四 存在问题 标题过于简单缺乏背景资料或临床试验方案对资料的可靠性缺乏说明对失访病例缺乏解释误用统计方法 误解统计术语没有相应的统计分析计划书不提供相应的统计分析报告 8 四 存在问题 在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例在判断药物的安全性时未考虑因不良事件而退出试验的病例对药物的安全性说明不全面与其他材料不一致 相互矛盾没有参考文献 9 五 统计学与医学 1 医学结果量化定性化统计学 10 统计学上的显著性P机会的大小临床上的显著性生物学价值的大小 五 统计学与医学 2 11 统计分析宏观是根据样本 很多个体 作推断医学实践微观是针对每个个体对症治疗 五 统计学与医学 3 12 五 统计学与医学 4 统计结论概率性的对研究总体作出推断结论临床诊断结论经验性的针对每个患者作出诊断结论医学研究结论普遍性的对一种现象作出判断 13 五 统计学与医学 5 统计分析靠的是数据 数学理论临床诊断靠的是直觉 经验 医学理论 14 五 统计学与医学 6 统计结论需要正确的数据医学结论需要足够的证据 15 Significant的本义及假设检验结果的表述 Significant的本义是 有意义的 非偶然的 常用于假设检验的结论中 当P 拒绝H0而接受H1时 称H1有 统计学意义 对假设检验结果一般用下列方式表达 P 拒绝H0 接受H1 差异有统计学意义 P 不拒绝H0 差异尚无统计学意义 16 水准在假设检验结论中的意义 就是说明按不超越多大误差为条件作结论 而不同的 水准并不影响结论的具体内容一般习惯上 将 0 05作为常用的检验水准 将 0 01作为较高要求的检验水准 将 0 001作为更高要求的检验水准 17 统计学结论医学结论最后决策P0 05无临床意义无临床意义P0 05有临床意义扩大样本数 五 统计学与医学 7 18 例1 统计学上有意义 但无临床意义 19 续例1 20 例2 统计学上无意义 但临床上有意义 研究某药物对脑梗塞患者的作用 采用欧洲脑卒中评分 ESS 试验组50例 ESS增加37 90 29 75 对照组50例 ESS增加28 37 27 91 试验组明显高于对照组 但两组经t检验差异不显著 21 续例2 研究某药物对脑梗塞患者的作用 采用欧洲脑卒中评分 ESS 试验组与对照组各50例 试验组疗后比疗前ESS增加37 90 29 75 对照组ESS增加28 37 27 91 两组差异无统计学意义 t 1 6520 P 0 1017 试验组的ESS增加比对照组多9 35分 有临床意义 但目前的检验效能只有37 9 要达到90 的检验效能 估计各组需193例 22 六 统计报告 6 1设计类型的描述6 2数据管理与质量控制6 3基本情况描述6 4平行组对照设计分析思路6 5疗效评价6 6安全性评价 23 六 统计报告 6 7参数估计6 8假设检验6 9方差分析6 10影响疗效的因素分析 logistic回归6 11影响疗效快慢的因素分析 Cox模型 24 随机分组 简单随机 分层随机设盲水平 双盲 双盲双模拟单盲 非盲设计方法 平行组 交叉设计 析因设计 成组序贯设计 对照形式 安慰剂对照 阳性对照多剂量对照 空白对照研究目标 优效 等效 非劣效 6 1设计类型的描述 25 随机的含义 抽样随机 代表性 每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相同 即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来 分组随机 均衡性 每个实验对象分配到不同处理组的机会相同 实验顺序随机 平衡顺序的影响 每个实验对象先后接受处理的机会相同 26 例3 有关研究方法的描述 通过临床病例对照研究探索 药物对 疾病的疗效 剂量 疗程和用药安全性 病例对照研究 CaseControlstudy 采用分层随机 双盲 安慰剂平行对照研究 探索 药物对 疾病的疗效和安全性 27 数据管理软件双份输入逻辑检查质询表盲态核查揭盲 6 2数据管理与质量控制 28 6 3基本情况描述 1 病例数 脱落数 剔除数的描述 指标缺失情况 分析数据集 ITT PP 的描述 29 采用随机 双盲 平行法将入选的219例患者分为两组 一组为试验组 108例 用药 一组为对照组 111例 用药 例4 有关病例的描述 30 本次临床试验按照设计方案 计划两组各观察100例 考虑到试验中可能有脱落 故各组实际备药120份 试验各组随机化入组各120例 有16例因病人在试验中途退出 其中试验组脱落6例 对照组脱落10例 脱落率分别为 5 00 和8 33 经盲态审核 试验组分别有117和108人符合ITT和PP人群 对照组分别有116和107人符合ITT和PP人群 具体病例详见清单 续例4 31 入组病例及安全性 有效性分析人群 32 试验期间脱落病例清单 33 未进入ITT PP人群者清单 34 6 3基本情况描述 2 各指标的基本情况定量资料 均数 标准差 最小 最大值定性资料 各类频数 阴性数 阳性数 等级资料 各等级频数 35 平均年龄 60 4岁年龄 60 4 7 9岁年龄 60 4 7 9 min max 34 70 岁病程中位数 M 3 65年病程 M Q 3 65 5 12 年病程 M Q 3 65 5 12 年 min max 2月 12年 例5 定量资料的表达1 36 例6 定性资料的表达1 指标试验组对照组性别 男6040女5545诊断 心理性6543器质性77混合性4335 37 例6 定性资料的表达2 一个疗程治愈率 对照组25 试验组60 一个疗程治愈率 对照组 25 24 60 试验组 60 18 30 38 例7 等级资料的表达 指标试验组对照组病情 轻6058中3840重1210 39 例8表1 入组病例人口学特征 40 例9 定量资料的图形表达1 41 试验组 对照组 例9 定量资料的图形表达2 42 例9 定量资料的图形表达3 43 例9 定量资料的图形表达4 44 6 4平行组对照设计分析思路 1 试验组 疗前疗后 差值同质性比较组间比较对照组 疗前疗后 差值 45 6 4平行组对照设计分析思路 2 多时间点观察 试验组 疗前疗后1月疗后2月疗后3月0差值1差值2差值3同质性组间比较比较对照组 疗前疗后1月疗后2月疗后3月0差值1差值2差值3 46 同质性比较 试验组与对照组疗前各指标的同质性比较 定量资料用t检验 定性资料用 2检验 或确切概率 等级资料用Wilcoxon检验 47 各指标疗前与疗后的比较 各组各指标疗前与疗后的比较 定量资料用配对t检验定性资料用 2检验 或确切概率等级资料用符号秩和检验 48 各组各指标疗前与疗后差值的比较 各组各指标疗前与疗后差值的比较 定量资料t检验等级资料用Wilcoxon检验 49 例8 平行组试验资料的检验结果的表达1 50 例8 平行组试验资料的检验结果的表达2 51 6 5疗效分析 多等级疗效指标无效 好转 显效 接近治愈Wilcoxon检验两等级疗效指标无效 有效 2检验 Fisher确切概率 52 6 5疗效分析 疗效的判断必须与试验方案一致疗效的比较应该考虑其他影响因素的干扰 年龄 性别 病情 病程 中心效应等 疗效分析应包含因病人认为无效而退出试验的病例 53 例9 有效率的分析 时间组别病例数有效数有效率 确切概率2周试验药1123531 250 376安慰剂1152925 224周试验药1104843 640 000安慰剂1102018 188周试验药1066965 090 000安慰剂1023122 83包括因病人认为无效而退出试验的病例数 54 6 6安全性分析 详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异常的情况 并对其临床意义作出说明 分别比较变化率 详细列出不良事件发生情况 分别比较治疗后各时期不良事件发生率及严重程度 统计不良事件时 应包含因不良事件而退出试验的病例 55 例10 不良反应详情表 编号年龄性别中心组别不良严重与试验出现消失反应程度的关系时间时间4851男1试验药疼痛中可能开始2周4924女2安慰剂皮疹轻可能无开始3周11243女2试验药呕吐中极可能1周停药后13968男3试验药疼痛中可能开始4周 56 续例10 不良事件发生率比较 时间组别病例数发生数发生率 确切概率2周安慰剂1121210 710 029试验药11032 734周安慰剂11087 270 376试验药10443 858周安慰剂10576 250 338试验药10232 94包括因不良事件而退出试验的病例数 57 6 7观察数据的统计推断 参数估计 参数估计 估计值 95 CI 可信区间 例11 三个疗程后 试验组比对照组平均降低体重6 25kg 95 CI 4 17 8 27kg 58 假设检验 检验统计量 P值 确切值 例12 用药一个疗程后 试验组的ESS评分的增加比对照组平均提高36 5分 95 CI 18 5 54 5 经t检验两组有统计学差异 t 3 26 P 0 0018 6 8观察数据的统计推断 假设检验 59 6 9多组比较的方差分析 方差分析 ANOVA Fisher sFtest 整体比较 F值 P值 两两比较 multiplecomparison 整体比较有差异后进行两两比较 P值 Tukey SNK Dunncan Dunnett Scheffe LSD bonferroni sidak 60 经方差分析 三组间差异有统计学意义 F 4 28 P 0 0275 进一步作两两比较 发现试验组与阳性对照组比较差异无统计学意义 P 0 859 而与安慰剂组比较差异有统计学意义 P 0 008 例13 方差分析 61 GroupMean SD与安慰剂比较与对照组比较Placebo204 3 21 0TreatmentDoes1 2173 20 20 80 0430 021Does1 4158 21 19 20 0270 038Does1 8112 43 18 70 0010 105Control121 00 16 2 续例13 62 例14 1 2 治疗前后平均每24小时排尿次数 63 例14 2 2 平均每24小时排尿次数6周相对0周的变化的协方差分析结果 注 均数及其95 可信区间采用最小二乘估计 已按模型调整 64 RR OR 95 CI并说明谁与谁比较 多因素分析中要说明有无交互作用 6 10影响疗效的多因素分析 logistic回归 65 例14 logistic回归 以年龄 病程 病情严重程度和诊断类型作为协变量 以2周内性交次数作为分母 成功次数作为分子 用logistic回归分析方法比较试验组与安慰剂组的成功率 结果 OR 2 94 95 CI 1 81 3 73 z 3 4003 P 0 0007 可以认为试验组的成功率是安慰剂组的2 94倍 66 6 11反应疗效快慢的多因素分析 生存分析 生存率或生存曲线RR及95 CI并说明谁与谁比较 多因素分析中要说明有无交互作用 失访率及失访人群分析 67 例15 Cox模型 经用SAS V6 12 统计软件拟合Cox比例风险模型为 t 0 t e1 3718Group可认为安慰剂组的病人比试验组的病人的死亡风险大3 94倍 95 CI 1 21 12 78 2 5 2273 P 0 0222 68 续例15 69 例16 反映两药止泻效果的kaplan Meier图 某进口药与国产药对急性腹泻的止泻效果比较 70 例17 反映两药物起效时间的分布 71 X Y 随机变量 总体中关于某特性的可观测值 x y 特殊值或观测值 F x G x 分布函数 在x处的值 f x g x 连续随机变量的概率密度函数 在x处的值 k 组数 N 总体大小 批量 批大小 n 样本大小 R 样本的极差 统计学常用符号 1 72 X 总体的算术平均x 样本的算术平均 E X m 随机变量 X 的期望值 均值 在某些情况 用m和 作为指定的期望值 2 随机变量或总体的方差 随机变量或总体的标准差 s2 样本的方差 s 样本标准差 注 符号s2通常用来记距算术平均数的偏差平方和再被 n 1 所除得的商 以符号s记这个量的平方根 它用作抽样总体的方差的估计量