苹果酸舒尼替尼治疗肾癌疗效的生物标志物与剂量

Study of Efficacy and Safety of Sunitinib Given on an Individualized Schedule,舒尼替尼个体化治疗的疗效和安全性研究,辉瑞公司索坦组医学信息沟通专员,ClinicalT Identifier: NCT01499121,背景,苹果酸舒尼替尼 (索坦)是一种口服给药的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，其以血管内皮生长因子受体(VEGFR)和其他RTK为靶点，已在全球范围内获批用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC)1，胃肠间质瘤，神经内分泌肿瘤在转移性RCC(mRCC)患者中，舒尼替尼治疗常与高血压和骨髓抑制有关，但严重程度多为1/2度13抑制VEGF信号通路可减少内皮细胞受VEGF刺激产生的一氧化氮和前列环素 (介导血管舒张)，从而使外周血管阻力增高，导致高血压；其他机制也可导致此结果4舒尼替尼的两个RTK靶点：干细胞因子受体和FMS样酪氨酸激酶3，被认为涉及造血细胞增殖和分化；舒尼替尼因抑制这些RTK，故可导致骨髓抑制5,1. SUTENT (sunitinib) Prescribing Information. Available at: /;2. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. N Engl J Med 2007;356:115124;3. Gore ME, Szczylik C, Porta C, et al. Lancet Oncol 2009;10:757763;4. Robinson ES, Khankin EV, Karumanchi SA, et al. Semin Nephrol 2010;30:591601;5. Kumar R, Crouthamel MC, Rominger DH, et al. Br J Cancer 2009;101:17171723.,背景 (续),既往的回顾性分析已发现治疗相关性高血压和骨髓抑制(中性粒细胞减少和血小板减少)以及其他不良反应(AE)可作为舒尼替尼疗效的潜在的生物标志物13在一项舒尼替尼一线治疗中国mRCC患者的开放性、IV期研究中，中位无进展生存期 (PFS)和总生存期(OS)分别为61.7 和133.4周 (14.2 和 30.7个月)，客观缓解率 (ORR)为31.1%4在此项IV期研究中，我们对治疗过程中高血压或骨髓抑制的发生是否与治疗疗效有关进行了回顾性的分析,1. Rini BI, Cohen DP, Lu DR, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:763773;2. Donskov F, Carus A, Barrios CH, et al. Presented at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, Stockholm, Sweden, September 2327, 2011;3. Donskov F, Michaelson MD, Puzanov I, et al. Presented at the 2012 European Society for Medical Oncology Congress, Vienna, Austria, September 28October 2, 2012;4. Qin S-K, Jin J, Guo J, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9) (Abstract 851P).,IV期临床试验设计,开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性,转移性肾细胞癌组织学确诊有透明细胞成分既往未经系统治疗 ECOG PS 0 or 1,舒尼替尼50 mg /天, 口服服用4周/休息2周,N = 105,主要终点: 无进展生存期 (PFS)次要终点：客观缓解率（ORR），总生存期（OS），一年生存概率，安全性指标,Qin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P,基线病人特征,Qin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P,国人IV期中位 PFS: 14.2 个月,Qin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P,国人IV期中位OS: 30.7 个月,Qin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P,最佳反应(按研究方案设置分析),* DCR = CR+PR+SD,Qin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P,治疗相关不良反应多数为1-2级，可耐受，可管理,Qin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P,回顾性分析疗效和安全性的相关性,研究设计这项回顾性分析入组了在国人多中心，IV期临床中接受舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的患者.1抗肿瘤疗效终点：PFS, OS, and ORR, 使用RECIST标准，由研究者评估.2安全性：高血压，骨髓抑制，使用NCI-CTCAE, version 3.0标准.,1. Qin S-K, Jin J, Guo J, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9) (Abstract 851P);2. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. J Natl Cancer Inst 2000;92:205216.,安全性分析,高血压和骨髓抑制102例患者入组了高血压分析,61(60%)和60(59%) 治疗期间发生高血压，定义收缩压140 mmHg或舒张压90 mmHg.103例患者入组了骨髓抑制分析,69(67%)和58(56%) 治疗期间发生2中性粒细胞减少症 and 2级血小板减少症.,Qin SK, Jin J, Guo J, et al, ASCO Genitourinary Symposium (ASCO GU) 2013, Abstract 426,治疗中高血压或骨髓抑制与舒尼替尼疗效的相关性,NR, 未达到；aFisher精确检验比较ORR ；log-rank检验PFS和OS；bWald c-square 检验,高血压与PFS,ORR的相关性,发生中性粒细胞减少2级患者OS显著高于未发生者,NR，未达到；NA，不适用,发生血小板减少2级的患者的OS显著优于未发生者,NR，未达到；NA，不适用,不良反应生物标志物研究结论,与之前不良反应生物标志物的研究结果一致中性粒细胞减少症2级或血小板减少症2级与更优的ORR, PFS和OS显著相关. 发生高血压的患者较未发生高血压的患者有更高的ORR 和更长的PFS，OS .但这项分析中没有达到显著差异.需要大样本，前瞻性临床研究进一步验证,Qin SK, Jin J, Guo J, et al, ASCO Genitourinary Symposium (ASCO GU) 2013, Abstract 426,一项多中心回顾性药物调整研究方案,一项多中心回顾性药物调整研究方案：A Phase-II multicenter study of efficacy and safety of Sunitinibgiven on an individualized schedule as first-line therapy for metastatic renal cell cancer,背景,约50%的患者不能耐受sunitinib 50mg 4/2方案。较高的Sunitinib血药浓度-时间曲线下面积（AUC）同较好的反应、PFS、和OS相关。药物相关毒性是足量治疗剂量的标志。回顾性研究表明利用舒尼替尼治疗mRCC患者中，那些遭受最小的毒性的患者其缓解率（RR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均比预期的差。同一种剂量和服药方式不适合所有患者。,19,仅供辉瑞内部使用,背景：一项多中心回顾性药物调整研究方案,调整药物剂量使得毒性反应小于等于2级。,对照组：标准用药方案：50 mg 4/2组一：调整方案1：50 mg 2/1调整方案2：50 mg 1/1组二：调整方案3：37.5 mg 持续给药调整方案4：25 mg 持续给药,20,仅供辉瑞内部使用,背景：总体PFS,21,仅供辉瑞内部使用,背景：OS,22,仅供辉瑞内部使用,背景：反应率,23,仅供辉瑞内部使用,背景： PFS、OS 风险比,25/37.5 mg 持续方案，50 mg 1-2/1 方案，相对 50mg 4/2 能使患者得到更大获益。,该项研究存在的问题,是一项回顾性研究，基线不匹配。标准 50mg 4/2 方案组未接受肾切除手术患者较多，提示该组患者失去手术机会患者较多。25/37.5 mg 持续组患者进行减量治疗提示毒性明显（是有效的标志）。没有因为毒性不明显患者加量治疗组。假说：能接受 50 mg 4/2 标准方案组的患者可能因为没有明显毒性反应而sunitinib剂量不足，导致PFS和OS数