β内酰胺类抗生素的分类

-内酰胺类抗生素的分类,1,一、内酰胺类抗生素,内酰胺类是指其主核结构上含有内酰胺环的一大类抗生素，按其结构特点分为：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氧头孢烯类、单环类及内酰胺酶抑制剂。,2,朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.,一、 内酰胺类抗生素,抗菌作用机制 通过与细菌胞膜的靶蛋白青霉素结合蛋白(Penicilin-binding proteins, PBPs）相结合，干扰细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，属于繁殖期杀菌剂。每个细菌约含有数千个PBP分子。PBPs具有酶活性，一些PBPs为胞壁合成所必需的粘肽水解酶和内切酶。 -内酰胺类抗生素通过与PBPs竞争性结合，使粘肽链无法交联生成胞壁和中隔，干扰细菌分裂，使细菌呈丝状伸长或进而形成球状体，继而破裂死亡。,3,朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.,一、内酰胺类抗生素,4,（一）青霉素类,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.,一、内酰胺类抗生素,5,（一）青霉素类,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,6,（一）青霉素类,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,7,（一）青霉素类,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,8,（一）青霉素类,哌拉西林：为青霉素中的佼佼者，特点：对G+和G杆菌、厌氧菌均有抗菌作用，尤其对克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌作用强；对假单胞菌、肠球菌、脆弱类杆菌也有较好的抗菌活性，对绿脓杆菌产生的青霉素酶较氨苄西林和阿莫西林稳定，但对其他细菌产生的青霉素酶不稳定。本品血清蛋白结合率低，组织内分布良好，剂量为80200mg/kg，分2-4次，静脉给药。,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一.内酰胺类抗生素,9,（二）头孢菌素类,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,10,第一代头孢菌素代表药物：头孢唑林：适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、A组溶血链球菌和肺炎链球菌等引起的上、下呼吸道感染，尿路感染，血流感染等，亦可用于流感嗜血杆菌、大肠埃希菌敏感菌株、奇异变形杆菌所致的尿路感染以及肺炎等。常作为外科手术预防用药。口服制剂：头孢拉定、头孢氨苄等，抗菌作用弱于头孢唑林，主要用于治疗敏感菌所致的轻症病例。,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,11,第二代头孢菌素代表药物：头孢替安（cefotiam hexetil）口服剂，对革兰氏阳性球菌作用与头孢呋辛相近，对G-杆菌较头孢呋辛稍弱，对厌氧菌也有活性。头孢克洛（cefaclor）对G-菌作用明显优于第一代头孢菌素，对产酶流感嗜血杆菌有很强抗菌活性，口服吸收率高达85%90%，血浓度高。头孢美唑（cefmetazole）对G+球菌和G-杆菌有强大的抗菌活性，较头孢西丁强2-8倍，对内酰胺酶高度稳定，本品诱导细菌产酶作用弱，细菌不易产生耐药。头孢呋辛（cefuroxime）广谱、耐酶、高血浓度，能透过血脑屏障，剂量30-100mg/kg/day，分3-4次静脉滴注。,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,12,2017/12/6,第三代头孢菌素代表药物：头孢噻肟：最早的第三代头孢菌素，对肠杆菌科、流感嗜血杆菌、淋球菌活性极强，对厌氧菌也有作用，对铜绿假单胞菌活性较低。进入人体后，其代谢产物去乙酰头孢噻肟对革兰氏阳性球菌、厌氧菌活力增强，使本品抗菌谱更广，作用更持久。头孢曲松：具广谱、长效、高效、低毒等特点。对变形杆菌、嗜血杆菌、脑膜炎双球菌抗菌活性优于头孢噻肟，t1/2=8h，为三代头孢中最长者。每天一次给药即可，小儿每日80mg/kg。,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,13,2017/12/6,第三代头孢菌素代表药物：头孢地嗪：是一个兼具免疫调节作用的头孢菌素。能增强巨噬细胞功能及B淋巴细胞应答性，修复NH细胞功能和白细胞介素I，干扰素的产生。抗菌谱与头孢噻肟相似，但t1/2较长，3.53.7小时。头孢他啶：抗菌谱广，对G-杆菌在三代头孢中为最强，尤其对铜绿假单胞菌是所有抗菌药物中最强者。对萄葡球菌、厌氧菌及肠球菌作用弱，主要用于铜绿假单胞菌及其他G-杆菌的严重感染。头孢咪诺：除作用于PBP外，又作用于细菌胞壁的肽聚糖，发挥双重抗菌作用，有强力快速的杀菌效果。对G-、G+菌均有较强的抗菌性。对铜绿假单胞菌作用弱 。,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,14,2017/12/6,第三代头孢菌素代表药物：口服制剂：头孢克肟、头孢他美脂、头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢妥仑酯，对G-菌有显效，但对绿脓杆菌、葡萄球菌、肠球菌大多耐药，头孢特仑酯对萄葡球菌作用相对较强。头孢地尼：抗G+作用优于头孢 克洛。对肠球菌亦有中等程度的抗菌作用。头孢布烯：抗G+作用不如头孢克洛。,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,15,第四代头孢菌素代表药物：头孢匹罗：抗菌谱广，对G-杆菌作用极强，优于头孢他啶，包括耐头孢他啶阴沟肠杆菌，枸椽酸杆菌均敏感，对铜绿假单孢菌、不动杆菌也具抗菌活性。对MRSA，肠球菌作用中等。血清蛋白结合率约10%，t1/2=2h。头孢匹肟：对葡萄球菌作用为头孢他啶的4-8倍，对MRSA无效，对肠球菌、类杆菌作用弱，对铜绿假单胞菌与头孢他啶相近，血清蛋白结合率16%19%，t1/2=2h。头孢丽丁：抗绿脓杆菌活性比头孢他啶强4倍，对其他G+、G-菌活性与头孢他啶相近。,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,特点：1、抗菌谱最广，复盖G+、G-、厌氧菌。 2、抗菌作用强，对G-菌作用点为PBP2、PBP3，对G+菌为PBP1、PBP2，对绿脓杆菌外膜透过性强，容易通过G-菌外膜的Porin孔道，起快速杀菌作用。3、对-内酰胺酶高度稳定，但可被金属-内酰胺酶破坏。 4、几乎对所有细菌均有一定的抗生素后作用(PAE)。,16,2017/12/6,（三）碳青霉烯类,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,代表药物：亚胺培南西司他丁：适用于多重耐药菌感染，多种细菌(包括厌氧菌)混合感染及病原体未查明的严重感染的经验治疗。剂量每日50mg/kg，分3-4次静脉滴注。帕尼培南：对G-、G+菌、需氧菌和厌氧菌都具强大的抗菌作用，对金葡菌和MRSA优于亚胺培南，G-菌与亚胺培南相近或稍强；对绿脓杆菌逊于亚胺培南。静滴。成人每日1g，分2次，滴注时间30min，最大剂量每日2g，滴注时间60min;小儿每日3060mg/kg，分3次，滴注时间30min，重症及难治性感染每日0.1g/kg，最大剂量每日不超过2g。,17,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,代表药物：美罗培南：对水解肽酶I (DHP-1)稳定，不需合用酶抑制剂，对G-菌及厌氧菌抗菌活性比亚胺培南更强，G+球菌的抗菌活性较亚胺培南稍弱。比阿培南：对DHP-1稳定，抗需氧性G+菌的活性稍低于亚胺培南，抗G-菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同或稍强，对-内酰胺酶稳定，并有抑制作用。,18,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,作用机理：1、大多数耐药菌株对-内酰胺类抗生素耐药机制，主要是产生-内酰胺酶。2、-内酰胺酶能水解-内酰胺类抗生素的-内酰胺环结构的酰胺键使其失活； 3、-内酰胺酶抑制剂能与-内酰胺酶结合使其失去活性，使细菌恢复对-内酰胺类抗生素的敏感性。目前临床使用的有：克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。,19,（四）-内酰胺酶抑制剂的复合剂,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,克拉维酸：对金葡菌产生的-内酰胺酶、质粒介导的-内酰胺酶，克雷白杆菌，变形杆菌、脆弱类杆菌等产生的染色体介导的-内酰胺酶均有抑制作用，但对某些I型头孢菌素酶不起作用。舒巴坦：广谱抑酶作用，作用相对较弱，但与酶结合更稳定持久。他唑巴坦：是舒巴坦的衍生物，对金葡菌产生的青霉素酶，G-杆菌、变形杆菌、类杆菌、克雷白杆菌产生的染色体介导的超广谱酶都有强的抑制作用，抑酶谱的广度与抑酶作用的强度均优于舒巴坦。,20,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,一、内酰胺类抗生素,氨苄西林/舒巴坦：适用于产-内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、葡萄球菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、脆弱拟杆菌、不动杆菌属、肠球菌属等所致的呼吸道、泌尿系统、皮肤软组织感染，对需氧菌与厌氧菌混合感染，特别是腹腔感染和盆腔感染尤为适用。不宜用于铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、普罗威登菌、肠杆菌属、莫根菌属和沙雷菌属所致的感染。用法用量：深部肌内注射、静脉注射或静脉滴注。将每次药量溶于50100ml的适当稀释液中于1530分钟内静脉滴注。成人一次1.53g，每6小时1次。肌内注射一日剂量不超过6 g，静脉用药一日剂量不超过12 g(舒巴坦一日剂量最高不超过4 g)。儿童按体重一日100200mg/kg，分次给药。,21,2017/12/6,注射用氨苄西林钠舒巴坦钠说明书. 2014年版.海南通用三洋药业有限公司.,一、内酰胺类抗生素,哌拉西林/他唑巴坦(泰唑西林)：对金葡菌产生的青霉素酶，G-杆菌产生的-内酰胺酶均有强有力的抑制作用，他唑巴坦与哌拉西林具有良好的药代动力学同步性。可使产酶性耐药菌由对哌拉西林耐药变为敏感。用法用量：静脉滴注，每次至少30分钟，疗程为710天。医院获得性肺炎疗程为714天。并可根据病情及细菌学检查结果进行调整。正常肾功能（肌酐清除率90ml/分钟）成人及12岁以上儿童，一次3.375g静脉滴注，1次/6h。治疗医院内肺炎时，起始剂量为一次3.375g，1次/4h，同时合并使用氨基糖苷类药物；如果未分离出铜绿假单胞菌，可根据感染程度及病情考虑停用氨基糖苷类药物。血液透析患者，一次最大剂量为2.25g，1次/8h，并在每次血液透析后可追加0.75g.,22,2017/12/6,注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠说明书. 2013年版.齐鲁制药有限公司.,一、内酰胺类抗生素,头孢哌酮/舒巴坦(舒普深)：主要用于产酶肠杆菌科细菌，绿脓杆菌和厌氧菌引起的各种感染，每日2080mg/kg，分3-4次静脉滴注。,23,2017/12/6,注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书. 2014年版.VIANEX S.A.(PLANT C).,二、常见的-内酰胺酶,产生-内酰胺酶是G-杆菌对-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制，-内酰胺酶可水解-内酰胺类抗生素的-内酰胺环，使其丧失抗菌活性。,24,2017/12/6,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,二、常见的-内酰胺酶,1、AmpC酶 AmpC酶是染色体介导的-内酰胺酶，常见于肠杆菌属、枸椽酸菌属、铜绿假单胞菌属。产生机理：正常情况下，调节基因ampD编码阻遏蛋白与基因ampR结合，对AmpC酶的产生调控，超广谱头孢菌素的使用，可使原来产生低水平诱导型AmpC酶的肠杆菌等去阻遏作用，使细菌产生大量AmpC酶。产生这种酶的细菌对头孢他啶，头孢噻肟，头孢曲松，头孢西丁等耐药，克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦等-内酰胺酶抑制剂不能抑制AmpC酶，当这种酶合并细菌外膜孔蛋白缺失时，可引起细菌对碳青霉烯类耐药。,25,1朱依谆,殷明,邹莉波等.药理学M.北京:人民卫生出版社,2014.2汪复,张婴元等.实用抗感染治疗学(第2版)M.人民卫生出版社.2013.3姜远英,许建华,向明等.临床药物治疗学M.北京:人民卫生出版社,2015.124.,二、常见的-内酰胺酶,2、超广谱-内酰胺酶 肠杆菌科细菌对广谱-内酰胺类抗生素耐药的常见机制是产生超广谱-内酰胺酶(ESBLs)，多数质粒介导，可被克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦所抑制。目前已发现的酶有120余种，最常见于大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中。,26