遗传病的诊断和预防

1,遗传病的诊断和预防 潘 乾 中国医学遗传学国家重点实验室,第九讲,2,一、 遗传病的诊断 （一）临症诊断 （二）症状前诊断 （三）产前诊断二、 遗传病的预防 （一）遗传筛查 （二） 遗传咨询 （三）医学遗传学中的伦理问题,3,一. 遗传病的诊断,（一）临症诊断 (symptomatic diagnosis)（二）症状前诊断(presymptomatic diagnosis)（三）产前诊断(prenatal diagnosis),4,（一）临症诊断Symptomatic Diagnosis,1. 病史、症状和体征特殊的症候群，身体发育、智力发育、性器官及第二性征发育情况异常。 2. 系谱分析全面、准确、详细地询问家族史，将患者家族成员的发病情况，按一定格式绘制成图表进行分析，以确定疾病是否遗传及遗传方式。,5,（1）细胞遗传学检查 （2）生化检查 （3）基因诊断,Cells, Chromosomes, DNA, & Genes,3、实验室检查,6,即染色体检查，观察染色体的大小、数目、形态及带型分布特征，判断染色体数目、结构是否有异常的遗传学检查方法. -淋巴细胞短期培养制备中期染色体(60年代 ) 及染色体G显带技术(70年代） -高分辨分带技术(70年代后期) -荧光原位杂交(FISH) (80年代),（1）细胞遗传学检查-染色体病诊断技术,7,遗传病诊断的重要辅助手段；不同遗传病缺陷不同，相应的生化检查各种各样. 主要应用于遗传性代谢病的诊断.苯丙酮尿症（PKU)尿苯丙酮酸或苯乙酸； 血苯丙氨酸白化病(OCA)酪氨酸酶 其它:杜氏进行性肌营养不良(DMD)肌酸磷酸激酶(CPK),（2）生化检查,8,概念:利用分子生物学方法在DNA水平或RNA水平对某一基因进行分析，从而对特定的疾病进行诊断.基本方法-酶谱分析 -聚合酶链反应(PCR)-探针杂交 -DNA测序基因芯片,（3）基因诊断-单基因病诊断技术,9,DNA芯片是利用核酸杂交原理检测未知分子的，将核酸或核酸片段按照一定顺序排列在固相支持物上组成密集的分子阵列。 1991 Stepken Fodor 把基因芯片的设想第一次变成了现实. 1996 DNA芯片进入商业化,DNA芯片（DNA chip/microarray）,10,基因诊断的思路,直接检测：通过分子杂交、体外扩增等手段，直接检测待证者该核酸片段(或基因)是否有致病突变.间接检测：以先证者为线索，对患病家系进行连锁分析，确定待诊者是否遗传了与先证者相同的父源、母源染色体片段并进行分析，使待诊者得以诊断.,11,（二）症状前诊断Presymptomatic Diagnosis,在某些常染色体延迟显性的遗传病家系中，对尚未发病但风险较高的个体所进行的诊断.,12,（三）产前诊断Prenatal Diagnonsis,又称宫内诊断，是对胚胎或胎儿是否患某种遗传病或先天性畸形做出准确诊断，以预防患儿的出生，是预防优生学的重要组成部分。,13,35岁以上的高龄孕妇羊水过多的孕妇有原因不明的习惯性流产史的孕妇具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇X连锁遗传病基因携带者孕妇夫妇之一有致畸因素接触史的孕妇，夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者；夫妇核型虽正常，但生育过染色体病患儿的孕妇。夫妇之一有开放性神经管畸形，或是生育过这种畸形儿的孕妇夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的孕妇,1.产前诊断的指征,14,产前诊断的方法,无创性检查：母体血清三项筛查，超声影像检查，母体血中胎儿细胞检测。有创性检查：羊膜腔穿刺，绒毛取样，脐静脉穿刺，胎儿镜检查。,15,采取脐血/羊水/绒毛或胎儿皮肤组织进行遗传学分析. -生化检查-染色体检查-基因分析,16,绒毛吸取(chorionic villus sampling,CVS) 妊娠7-9周羊膜穿刺（amniocentesis) 妊娠16-20周脐带穿刺（cordocentesis）孕妇外周血分离胎儿细胞胎儿镜检查（festoscopy）,取样方法,17,胚胎植入前诊断技术,植入前遗传学诊断是指通过体外受精获得的胚胎在送入母体宫腔前取一个或几个胚胎细胞进行遗传学分析。主要用于染色体病和单基因遗传病的诊断 技术包括： 胚胎活检技术 相应的分子生物学方法 （PCR, FISH, RNA 分析技术）,18,二、遗传病的预防,（一）遗传筛查（genetic screening)（二）遗传咨询（genetic counseling）（三）医学遗传学中的伦理学问题,19,（一）遗传筛查（genetic screening) 研究群体各成员某一位点基因类型的一项普查，可及早发现有致病基因的个体，同时，获得的数据有利于遗传病的发病规律和流行特点的研究。,20,包括： 1.出生前筛查(prenatal screening) 2.新生儿筛查(neonatal screening) -患病率高；有致死、致残、致愚的严重后果 -有较准确、可使用的筛查方法 - 筛出的疾病有办法防治，且符合经济效益 如PKU 、先天性甲状腺功能低下等12种.,21,3.携带者检测（carrier screening) 指当某种遗传病在某一群体中有高发病率,为了预防该病在群体中的发生,采用经济实用准确可靠的方法在群体中进行筛查,筛出携带者后进行婚育指导,从而达到预防的目的.带有隐性致病基因的个体(杂合子)带有平衡易位染色体的个体带有显性致病基因而暂时表现正常的个体,22,（二）遗传咨询(Genetic Consuling),是由临床医生和遗传学工作者，解答遗传病患者及家属提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预防等问题，估计后代再患某病的概率，并提出建议及指导，以供患者及其亲属参考.,23,1.遗传咨询的对象,夫妇一方患有某种遗传病，需要生育指导一对夫妇生了一个遗传病患儿，询问再发风险婚前或婚后了解到家属中有遗传病病人，担心子代是否也会患此遗传病近亲婚配的夫妇，要求给予生育指导夫妇婚后不育或妻子出现不明原因的习惯性流产，要求从遗传学角度寻找不育或流产原因家庭成员中得了病因不明的疑难杂症，要求肯定或排除遗传病的可能性,24,2.遗传咨询的内容,确诊某病是否属于遗传性疾病有无治疗办法，预后如何后代的复发风险如何,25,3.遗传咨询的程序,询问患者症状、病史及家族史，进行体格检查，对是否属于遗传病，可能属于哪一类遗传病作出初步判断.建议作合适的遗传学检查，使疾病得以确诊.在确诊基础上，按照遗传学的基本原理，对后代复发风险作出估计.商谈对策.,26,4.遗传病再发风险的估计 (遗传咨询重点内容) （1）染色体病 （2）单基因病 （3）多基因病,27,（2）单基因病,常染色体显性遗传病(autosomal dominant inheritance,AD）常染色体隐性遗传病(autosomal recessive inheritance,AR)X-连锁显性遗传病(X-linked dominant inheritance,XD)X-连锁隐性遗传病(X-linked recessive inheritance,XR)Y连锁遗传病（Y-linked inheritance),28,单基因遗传病再发风险(小结）,常显：双亲之一患病，子代1/2发病可能.常隐：生育过患儿的表型正常夫妇，子代1/4发病可能；患者同胞中2/3为携带者.X显：双亲中患病的是父亲，则儿子全部正常，女儿全部患病；如是母亲，子代1/2发病可能.X隐：生育过患儿的表型正常夫妇，儿子一半是患者，女儿一半是携带者.,29,多基因遗传病,多基因遗传病是指多对微效基因作用累加，与环境因素共同作用导致的疾病。,30,有家族聚集倾向，但无单基因病那样明确的传递方式。在系谱分析中，同胞中发病率远低于1/2或1/4，不符合常染色体显性和隐性遗传方式，更不符合X-连锁遗传，家系中患病成员越多，病情越严重，再发风险越大(与单基因病不同)；某些多基因病的患病率存在性别差异，表明不同性别的发病阈值不同。,多基因病的遗传特点,31,通过群体发病率和遗传度，结合家系资料进行估计.当群体发病率为0.11，遗传度为7080时，一级亲属患病率为群体患病率的平方根.,多基因遗传病再发风险的估计,三、多基因遗传病,多基因遗传（polygenic inheritance）： 表型性状不是由一对等位基因决定，而是由多对等位基因共同作用决定，这种性状的遗传方式称为多基因遗传。多基因遗传性状除受基因作用外，还受环境因素影响，是遗传与环境两种因素结合形成的，因此又称为多因子遗传（multi- factorial inheritance）。,33,复发风险之总结,染色体病:一般新发、散发、无家族史,再发风险根据人群发病率,结合亲代年龄估计。少数情况如平衡易位携带者的后代发病风险较高。单基因病多基因病:根据人群发病率及遗传度,结合家系资料进行估计。,34,咨询病例,35,医学遗传学中的伦理问题,有利与无害原则尊重原则公正原则,36,遗传咨询中的伦理问题,体察咨询者的心态、语言婉转尊重隐私权、知情同意权、自主决定重视咨询者的情感方面，在给予心理方面的理解和支持的基础之上，鼓励对家庭的一种感情投入，