专题一-药物设计研究概论PPT课件.ppt

药物设计学 DrugDesign 1 教学计划 专题1 药物设计研究概论专题2 药物作用的分子生物学基础专题3 药物作用的分子药理学基础专题4 受体的机制与新药设计专题5 新药先导化合物的发掘专题6 生物电子等排原理专题7 前药原理与新药设计专题8 抗代谢原理与新药设计专题9 基因技术应用专题10 定量药物设计 2 成绩评定方法 平时成绩 出勤率 30 考试成绩 开卷考 70 考试内容 课堂PPT涉及的内容考试安排 课程结束后 1 2周进行开卷考试 不安排专门的复习课 3 专题一 药物设计研究概论 第一节国内外新药研究开发及现状第二节新药设计的一般方法第三节新药研究与筛选过程 4 第一节国内外新药研究开发及现状 与医药产业相关的外部环境变化新技术革命经济环境变化市场环境变化政策环境变化 5 新技术革命 新药研发过程药物靶标 先导化合物 安全性 毒理 临床疗效更好更快低毒高效 6 新技术革命 7 新技术革命 新世纪药物研制的三套车生物技术 Biotechnologies Biotech 高通量筛选 High throuthputScreening 组合化学技术 CombinatorialChemistry 技术的整合 8 新技术革命 涉及的学科众多生物化学细胞生物学分子遗传学分子药理学免疫生物学功能基因组学 FunctionalGenomics 比较基因组学 ComparativeGenomics 药物基因组学 Pharmacogenomics 蛋白质组学 Proteomics 生物信息学 Bioinformatics 9 经济环境的变化 WTO中美协议涉及医药的五项承诺保护药品知识产权降低药品进口关税2001年取消进口大型医疗设备行政管制2003年开放药品分销服务开放医疗服务 10 经济环境的变化 世界医药产业发展的趋势 1 企业并购高潮迭起 跨国垄断日益明显目的 增加企业核心竞争力 技术开发实力及市场控制能力重组后达到 突出主业 强化优势 精简机构 减员增效 11 经济环境的变化 2009 2010年医药行业并购大案国际辉瑞680亿并购惠氏默克收购先灵葆雅罗氏收购基因泰克国内老百姓大药房收购海诚32家门店重庆药企收购新加坡第二大药企 12 2010福布斯世界制药巨头最新排名 1 强生 Johnson Johnson 2 辉瑞 Pfizer 3 瑞士罗氏公司 RocheGroup 4 瑞士诺华公司 Novartis 5 英国葛兰素史克公司 GlaxoSmithKline 6 法国赛诺菲 安万特集团 Sanofi Aventis 7 拜耳集团 Bayer 8 英国阿斯利康公司 AstraZeneca 9 美国雅培公司 AbbottLaboratories 10 美国默克集团 Merck 13 经济环境的变化 世界医药产业发展的趋势 2 医药高新技术领域竞争日趋激烈焦点 人才 技术 专利 新品种目的 还是增加企业核心竞争力 技术开发实力及市场控制能力NoPatents NoDrugs没有专利 没有药物一场没有硝烟的较量 14 市场环境的变化 医药消费结构不断变化疾病种类变化 不断需求新药物品种健康标准变化 强调养生保健药品来源变化 化药霸主地位逐渐削弱 15 市场环境的变化 药品交易额全球 亿美元 美国日本中国 亿人民币 1970271199830509953886002000350018002002410021002050201070008000增长率7 8 20 25 16 政策环境的变化 中国药品监管在向国际接轨SFDAFDA 严格的审批程序 GAP 中药材生产质量规范GLP 药品非临床研究质量管理规范GCP 药品临床试验管理规范GMP 药品生产质量管理规范GSP 药品经营质量管理规范 17 政策环境的变化 药品是特殊商品分类管理 处方药 OTC未列入OTC目录的抗菌药物凭医师处方销售药品招标采购药品广告药价改革农村两网 药品供应网和监管网医药分开核算 医药分业试点 18 与医药产业相关的内部环境变化 与医药产业相关的内部环境变化新药研发的基本状况 19 新药研发的基本状况 制药企业对新药研发的贡献率 USA 20 新药研发的基本状况 新药的研究开发是一个耗资和费时的过程 据统计 创新一个全新药物并上市 约需要12 15年的时间 耗资约2 6 5亿美元 21 新药研发的基本状况 大公司研发策略的改变自主创新 养鸡下蛋 研制 开发 市场一条龙传统经营策略获得性创新 借鸡下蛋 研究任务委托给专业化药物研发公司兼并性创新 买鸡下蛋 哪个研发型公司产品好 就将其人员 技术 品种一起并购混合性创新 22 新药研发的基本状况 医药产品高度国际化和集团化国外医药厂商大举进入中国国外医药研发机构也开始进入中国跨国药业集团的联合我国药业重新洗牌 23 新药研发的基本状况 我国医药领域面临的问题 整体 基础研究缺乏原创上中下游层层脱节同类产品重复上马产品质量滥竽充数投入不足人才短缺 24 新药研发的基本状况 没有形成以企业为中心的研发体系企业与研发人员之间存在巨大鸿沟没有符合国际标准的管理 质控系统单兵作战 缺少多学科合作起点低 手段落后 跟随为主 25 新药研发的基本状况 中国医药研发 出路在何方 主导者 药物作用新靶点发现创新者 新颖分子结构及新化合物改进者 延伸性新药及制剂新产品跟随者 模仿性新药 26 新药研发的基本状况 中国医药研发 谁来唱主角 政府大学 研究所医药企业个人 27 新药研发的基本状况 中国医药研发 各自的角色定位政府政策导向规则制定引导投入优化环境大学 研究所变兴趣主导为市场驱动 变研发主角为配角医药企业成为主体加大投入个人 科技人员 更新观念积极创业 28 第二节新药设计的一般方法 新药发现的途径1 经验积累2 偶然发现3 化学合成4 天然物提取5 药理筛选6 代谢研究7 利用毒副作用8 药理机制研究9 临床发现 29 第二节新药设计的一般方法 药物来源天然化合物 植物 动物 海洋生物 微生物合成化合物 随机合成 结构合成 组合技术生物工程 细胞工程 遗传工程 基因改造和重组 30 第二节新药设计的一般方法 先导化合物的发掘先导化合物的结构优化 系列设计 31 第二节新药设计的一般方法 先导化合物 Leadcompound 简称先导物 Lead 是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物 32 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 青蒿素Artemisinin 黄花蒿Artemisiaannula 蒿甲醚Artemether 生物利用度较低复发率高 33 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱 羟基喜树碱Hydroxycamptothecin 喜树Camptothecaacuminata 拓扑替康Topotecan 水溶性较差 毒性大 34 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇 紫杉醇Taxol 红豆杉Taxus 紫杉特尔Taxotere 35 天然生物活性物质作为先导物 局麻药 可卡因Cocaine 南美洲古柯ErythroxylumcocaLam 普鲁卡因Procaine 36 天然生物活性物质作为先导物 抗生素类 天然抗生素 微生物培养液 半合成抗生素 37 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素蛇毒Bungarotoxin N2受体拮抗剂 肌松药蛇毒Batroxobin 溶血栓酶 抗栓药鱼毒Tetrodotoxin 钠通道阻断剂 心血管药物蜂毒Apamin 钙通道阻断剂和钾通道开放剂 心血管药物 38 第三节新药的研究与筛选过程 药物筛选对可能作为药用的物质进行初步药理活性检测 以求发现其药用价值和临床用途 为发现新药提供最初始的依据和资料 39 第三节新药的研究与筛选过程 神农尝百草 经验性 无意识的动物实验的应用 自主性 有意识的 不足之处在于 实验时间长 劳动强度大 操作技术要求高 受试样品的量大 现代药物筛选 70年代中期同位素标记的检测方法 紫外 荧光等检测法 建立了高特异性的药物筛选模型 后形成了以体外筛选模型为基础的高通量药物筛选的模式 highthroughputscreening HTS 分子模型 酶 受体 功能蛋白 体外模型 细胞 器官以及动物模型 转基因动物 40 第三节新药的研究与筛选过程 筛选发现先导物的方法随机与非随机筛选Random nonrandomscreening高通量筛选High throughputscreening HTS 虚拟筛选 计算机筛选 Virtualscreening 41 第三节新药的研究与筛选过程 新药研究上市过程研究计划的确立 药源 筛选 临床前研究 I II IND investigatingnewdrug 申请 I期临床 II期临床 III期临床 新药申请 NDA 获批 注册上市 42 第三节新药的研究与筛选过程 在药源筛选研究阶段 需要解决的化学工作有 1 可以供给足够量的供研究药物 2 其大规模的生产工艺是可行且经济的 3 有确定的药物分析方法和对血中 尿中主要代谢产物的检测方法 4 早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的 43 第三节新药的研究与筛选过程 临床前研究临床前I期 药理研究 活性成份 急性毒性 稳定性临床前II期 亚急性毒性 药代动力学 三致 畸 癌 突变 44 第三节新药的研究与筛选过程 临床前研究需解决的问题有 1 所研究的药物有确定的药效学作用 2 在动物中进行了药物的吸收试验且其结果可行 3 动物中进行的药物吸收 代谢和排泄研究和人体中所预期的结果相似 4 药物有较少的活性代谢物 5 有明确的新药代谢的动力学研究 6 三致试验和急性 亚急性 长期毒理试验 未见明显的安全性问题 45 第三节新药的研究与筛选过程 临床研究临床研究是在人体上进行的 确证新药的药效结果和安全性 同时决定其给药途径和使用注意事项 46 第三节新药的研究与筛选过程 临床研究 期临床I期 在健康志愿者身上进行的临床研究 主要进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究 而不对其药效进行评价 47 第三节新药的研究与筛选过程 临床II期 在病人的身上进行的临床研究 主要是确定试验药品的药效学作用 通过和抑制对照药品进行比较 了解其治疗价值和安全性 确立新药的适应症和最佳疗效方案 剂量 给药途径 给药次数 疗程等 考察新药的不良反应及其危险性 48 第三节新药的研究与筛选过程 临床III期 通过随机 双盲对照实验的方法 扩大新药的药效研究的临床试验 临床IV期 药品上市后的监测期 49 第三